Histiozytose-Lymphadenopathie-Plus-Syndrom D76.3

Die Bezeichnung H-Syndrom wurde im Jahre 2008 durch die Israelischen Hautärzte V. Molho-Pessach und Mitarbeiter vorgeschlagen.

Unter der Bezeichnung „Histiozytose-Lymphadenopathie-Plus-Syndrom“ , auch H-Syndrom genannt, wird eine sehr seltene angeborene Form einer systemischen Histiozytose mit den namensgebenden Hauptmerkmalen Hyperpigmentierung, Hypertrichose, Hepatosplenomegalie, Herzfehler, Hörverlust, Hypogonadismus und gelegentlich Hyperglykämie (H-Syndrom) verstanden.

Unter der Bezeichnung "Histiozytose-Lymphadenopathie-Plus-Syndrom" werden Krankheitsilder zusammengefasst, die unter verschiedenen Namen publiziert wurden, sich aber nur graduell voneinander unterscheiden. Sie  werden als Teilmanifestationen des Histiozytose-Lymphadenopathie-plus-Syndroms bewertet.: 

• PHID (Pigmentierte Hypertrichose mit Insulin-abhängigem Diabetes mellitus). Das PHID-Syndrom  ist gekennzeichnet durch hyperpigmentierte Flecken der Haut mit Hypertrichose und die Entwicklung von Typ-1-Diabetes im Kindesalter.
• Faisalabad-Histiozytose: Lymphadenopathie und Schwellungen der Augenlider infolge histiozytärer Infiltration; die Betroffenen können auch digitale Gelenkdeformitäten und Hörverlust aufweisen.
• Familiäre Sinushistiocytose mit massiver Lymphadenopathie (FSHML)

Das Histiozytose-Lymphadenopathie-Plus-Syndrom wird durch Mutationen im SLC29A3-Gen verursacht. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt.

Alle Erkrankungen die zum Spektrum diese Hstiozytose zählen, sind durch eine ausgeprägte histiozytäre Lymphadenopathie gekennzeichnet. Weiterhin kommt es zu histiozytärer Infiltration weiterer  Organe was zu unterschiedlichen Organ- oder Gewebeschäden führen kann. Betroffen  sind: Haut (sklerodermieartige iniltrate mit Hypertrichose), Nieren, Gehirn, Verdauungstrakt und das ZNS. Weiterhin finden sich Wachstumsstörungen, Taubheit, Hypergammaglobulinämie, Hyperglykämien, muskuloskelettale Anomalien u.a. (s.a. Kasuistiken). 

Das familiäre Rosai-Dorfman-Syndrom ist durch eine Lymphadenopathie gekennzeichnet, die am häufigsten im Nacken auftritt. Histiozyten können sich auch in anderen Teilen des Körpers ansammeln. Sie wird von den meisten Autoren als eigenständiges Krankheitsbild gewertet.

Moynihan et al. (1998) beobachtete in einer hochgradig konsanguinen Familie aus Pakistan eine scheinbar neue Form der Histiozytose, die mit Gelenkkontrakturen und sensorineuraler Taubheit einherging und die sie als "Faisalabad-Histiozytose" bezeichneten. Die Indexpatientin stellte sich im Alter von 3 Jahren mit gummiartigen Schwellungen ihrer Augenlidern vor. Bioptisch zeigten die Läsionen Histiozyten mit einer erhöhten Anzahl von Plasmazellen und Eosinophilen. Weierhin zeigte die Patientin systemische Symptome mit Gedeihstörung und generalisierter Lymphadenopathie. Keine Vergrößerung von Leber oder Milz. Im Alter von 15 Jahren traten bei ihr Symptome wie Dyspnoe und Stridor auf, und es wurden Fieber, Lymphadenopathie, Proptosis, eine erhöhte Erythrozytensedimentationsrate und Hypergammaglobulinämie festgestellt. Eine Strahlentherapie des Kehlkopfs und der Luftröhre sowie die systemische Gabe von Cyclophosphamid und Prednisolon führten zu einer deutlichen Besserung. Später wurde eine Ovarialinsuffizienz festgestellt. Ein weiteres betroffenes Familienmitglied wurde mit Fußdeformitäten geboren und war im Alter von 5 Jahren taub. Im Alter von 13 Jahren traten Schwellungen um die Augen auf, und später entwickelte er fortschreitende Deformierungen an den Händen. Im Alter von 50 Jahren entwickelte er Schwellungen im Hals, die einen chirurgischen Eingriff erforderten. Im Alter von 58 Jahren war er völlig taub, hatte eine breite und verdickte Nase, dicke Ohren, eine weiche Schwellung unter dem linken Auge, Beugungsdeformitäten an allen Fingern und stark deformierte Füße.

Kismet et al. (2005) berichteten über 3 türkische Brüder mit Sinus-Histiozytose und massiver Lymphadenopathie (SHML). Der Proband war ein 8-jähriger Junge, der sich im Alter von 2 Jahren mit Fieber, beidseitiger zervikaler und submandibulärer Lymphknotenvergrößerung und Hepatomegalie vorstellte. Lab: Leukozytose, erhöhte Erythrozytensenkungsrate (ESR), erhöhte Immunglobuline (v.a. IgG). Histopathologie eines resezierten Halslymphknotens: massive histiozytäre Infiltration; außerdem litt er an einem schweren sensorineuralen Hörverlust. Im Alter von 8 Jahren führte eine Interferontherapie zu einer Rückbildung der zervikalen Lymphknoten. Zwei jüngere Brüder waren ebenfalls betroffen, einer mit massiver bilateraler zervikaler und submandibulärer Lymphadenopathie und Fieber, der andere mit einer orbitalen histiozytären Masse sowie Innenohrschwerhörigkeit.

Hamadah und Banka (2006) beschrieben bei einem 13-jährigen Mädchen und ihrem 11-jährigen Bruder, die aus einer Cousine ersten Grades stammten, gut abgegrenzte, nicht empfindliche, hyperpigmentierte Indurationen an den Innenseiten beider Oberschenkel, die sich bis zum Schambereich und zu den Knien ausdehnten, mit leichter Hypertrichose über den Oberschenkelplaques. Die Läsionen waren über 2 bis 5 Jahre langsam progredient. Das Mädchen hatte eine leichte Schwellung der Schamlippen und der Junge eine diffuse Pigmentierung und Induration des Hodensacks mit einem geschwollenen und eingezogenen Penis. Beide hatten eine ausgeprägte Induration und Atrophie des seitlichen Gesäßes. Lab: erhöhte ESR, antinukleäre Antikörper. Die Hautbiopsie beider Geschwister war ähnlich und zeigte eine Plasmazell-Pannikulitis mit einem intensiven Plasmazell- und Lymphozyteninfiltrat und Fibrose vor allem in der unteren Dermis und den Fettgeweben. Eine Muskelbiopsie bei dem Jungen war unauffällig.

Rossbach et al. (2006) beschrieben zwei Brüder, die von Eltern palästinensischer Herkunft mit doppelter erster Verwandtschaft geboren wurden und Lymphadenopathie, Lymphknotenhistologie und polyklonale Hypergammaglobulinämie aufwiesen, die auf die Rosai-Dorfman-Krankheit (RDD) hindeuteten, aber auch Merkmale zeigten, die an das als Faisalabad-Histiozytose bezeichnete autosomal rezessive Syndrom erinnerten, einschließlich intrauteriner Frakturen, Kleinwuchs und sensorineuraler Hörstörungen. Der Proband wurde mit intrauterinen Frakturen beider Humeri, des rechten Oberschenkels und des linken Wadenbeins sowie mit blauen Skleren und tief angesetzten, nach hinten gedrehten Ohren geboren. Im Alter von 14 Monaten wurde bei einer CT-Untersuchung des Gehirns aufgrund der Entwicklungsverzögerung und der generalisierten Hypotonie eine Ventrikulomegalie mit kommunizierendem Hydrocephalus festgestellt. Eine Lymphknotenbiopsie zeigte eine kapsuläre Fibrose der Knoten und eine chronische Entzündung mit einer Vergrößerung der Sinus, die zu einer architektonischen Verzerrung und einer teilweisen Auslöschung der Follikel und Keimzentren führte. Lab: erhöhte IgG- und IgA-Werte.

Im Alter von 16 Jahren war er kleinwüchsig, hatte eine schwere Schallempfindungsschwerhörigkeit, ein doppelt gewundenes Haarmuster, einen Stirnbuckel, Hypertelorismus, Pectus carinatum und eine Hyperpigmentierung der unteren Extremitäten. Er hatte eine zervikale, submandibuläre und vor allem eine bilaterale inguinale Lymphadenopathie. Ein jüngerer Bruder des Probanden wurde ebenfalls mit intrauterinen Frakturen geboren; Untersuchungen an Hautfibroblasten waren normal. In der postnatalen Phase traten Komplikationen wie ein offener Ductus arteriosus, ein kleiner Vorhofseptumdefekt, Aspirationspneumonie und Polyzythämie auf. Im Alter von 9 Jahren war er kleinwüchsig und hatte eine ausgeprägte Anämie, Retikulozytopenie und eine leichte Splenomegalie. Im Knochenmark zeigte sich ein nichtklonaler myeloproliferativer Prozess mit einer großen Anzahl von Zellen der monozytären und histiozytären Reihe.

Prendiville et al. (2007) berichteten über vier nicht verwandte Jungen, drei davon mit insulinabhängigem Diabetes, die eine fortschreitende Entwicklung von pigmentierter hypertrichotischer Haut an den inneren Oberschenkeln mit unterschiedlicher Beteiligung der Genitalien, des Rumpfes und der Gliedmaßen aufwiesen. Drei der Jungen hatten blutsverwandte Eltern. Zwei Jungen hatten eine Episkleritis und eine orbitale Proptosis mit ähnlichen Gesichtszügen und muskuloskelettalen Anomalien wie Klinodaktylie, Plattfüße und Kleinwuchs. Bei 3 der Jungen lag eine Hepatosplenomegalie vor. Labormarker für Entzündungen waren erhöht: ESR, C-reaktives Protein, IgA. Biopsien aus der Haut und der Orbita zeigten ein chronisches entzündliches Zellinfiltrat, das aus polyklonalen Lymphozyten, Histiozyten und Plasmazellen bestand.

Molho-Pessach et al. (2008) berichteten über 10 Patienten (9 Männer und 1 Frau) aus 6 nicht verwandten blutsverwandten arabischen Familien aus einer kleinen Region in der Nähe von Jerusalem, die eine fortschreitende Hautverdickung, Hyperpigmentierung und Hypertrichose aufwiesen, die am inneren Oberschenkel begann und sich auf die mittleren und unteren Körperteile ausbreitete, wobei die Knie und das Gesäß auffallend verschont blieben. Sieben der 10 Patienten hatten Splenomegalie oder Hepatosplenomegalie; 5 hatten Kleinwuchs; 5 hatten Herzanomalien, einschließlich Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte, Mitralklappenprolaps und Kardiomegalie; 5 hatten Schwerhörigkeit; 6 hatten dilatierte laterale Skleragefäße und 4 hatten Exophthalmus. Mehrere der männlichen Patienten hatten subkutane feste Massen innerhalb eines massiv geschwollenen Hodensacks mit scheinbarem Mikropenis, und 3 hatten eine Gynäkomastie. Die Laboruntersuchung von 4 Patienten ergaben stark erhöhte ESR-Werte, normale Glukosewerte; weiterhin Wachstumshormonmangel, hypergonadotrope Hypogonadismus, mit Azoospermie bei 3 Patienten. Die histopathologische Untersuchung der Haut zeigte eine Hyperpigmentierung der Basalschicht mit Akanthose, histiozytäre Infiltration und ein perivaskuläres mononukleäres Infiltrat mit Plasmazellen und Mastzellen in der gesamten Dermis und im subkutanen Fettgewebe. Molho-Pessach et al. (2008) bezeichneten diese Konstellation von Symptomen als "H-Syndrom", für Hyperpigmentierung, Hypertrichose, Hepatosplenomegalie, Herzanomalien, Hörverlust, Hypogonadismus, geringe Körpergröße und gelegentlich Hyperglykämie.

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