Fibuline

Fibuline umfassen eine Gruppe von extrazellullären Matrixproteinen bzw. matrizellulären Proteinen, die sich aus einem Tandem einer epidermal-growth factor-like Domäne mit einem C-terminalen Fibulin-typischem Modul zusammensetzen.  Die Familie besteht aus 7 Mitglieder, den Fibulinen-1 bis Fibulin-7 (de Vega S et al. 2014). Die Fibulin-Gruppe lässt sich aus funktionellen und molekularen Gründen zweiteilen, in lange Fibuline, die Fibuline-1/2/6 und in kurze Fibuline, die Fibuline-3/4/5/7 (Papke CL et al. 2014). Chemisch handelt es sich bei allen Fibulinen um Glykoproteine die in unterschiedlicher Dichte in die fibrilläre extrazelluläre Matrix unterschiedlicher Organsysteme eingebettet sind.

Tierexperimentell konnte nachgewiesen werden, dass Fibuline an Tropoelastin binden. Diese Bindung war intensiv für Fibulin-2 und -5, moderat für die Fibuline 4 und 1 sowie and relativ schwach für Fibulin-3. Fibulin-4, nicht jedoch die Fibuline 3 und 5, interagiert mit Kollagen IV and Nidogen-2 (die Proteine Nidogen-2 auch NID-2/1 sind essenzielle Komponenten von Basalmembranen). Eine schwache Bindung konnte für den Kollagen Typ XV nachgewiesen werden.  

Die Fibuline 1 und 2 zeigen überlappende molekulare Interaktionen; beide Glycoproteine werden in Basalmembranen, elastischen Fasern und anderen Bindegewebsstrukturen nachgewiesen. Fibulin 1 ist ebenso wie Fibulin 2 ein Calcium-bindendes Glycoprotein das bei Vertebraten im Blut und in der extrazellulären Matrix nachweisbar ist. Fibulin-1 ist in Basalmembranen und elastischen Fasern nachweisbar. Es interagiert mit zahlreichen extrazellulären Matrixproteinen wie Fibronektin, Proteoglykane und Tropoelastin (Liu G et al. 2016).

Die Fibulin 2 Expression erfolgt in der Embryogenese etwas später als die des Calcium-bindenden Fibulin-1. Beide Fibulintypen werden in der Embryogenese bevorzugt im Endokard, in den Klappen großer Gefäße sowie im Perichondrium exprimiert. Ebenso in den Gefäßen der Nierenglomerula. Beide Fibuline binden an Fibronektin, Proteoglykane, Tropoelastin und an elastische Fasern. Im Blut bindet Fibulin-1 Fibrinogen.

Fibulin 3: Das kodierende Gen für Fibulin 3 wurde initial als ein Gen identifiziert, das hochgradig in gealterten Fibroblasten und beim Werner-Syndrom hochreguliert ist. Nachweisbar ist bei diesem Syndrom eine Missense-Mutation (R345W) im Fibulin-3 Gen. Weiterhin wird Fibulin-3 in verschiedenen malignen Tumoren hochreguliert, so u.a. beim malignen Pleuramesotheliom.  

Fibulin 4: Fibulin 4 ist ein Protein der extrazellulüären Matrix, das in der Elastogenese involviert ist. Mutationen im Fibulin-5-Gen sind verantwortlich für die autosomal-rezessive Cutis laxa (ARCL1A), einer schwer verlaufenden Sysmterkranung mit Cutis laxa, Emphysem und Gefäßererkrankungen (Pulmonalarterienstenose). Fibulin-4 bindet Prokollagen. Das Protein ist essenziell für die Integrität der Wanstruktur großer Gefäße (Papke CL et al. 2014).

Fibulin 5: fibulin 5 ist ein Calcium-abhängiges Protein der extrazellulären Matrix, das bei der der Elastogenese maßgeblich an der Organisation von Tropoelastin-Monomeren zu kleinen Aggregaten beteiligt ist. Fibulin-5 ist mitverantwortlich für den korrekten Aufbau der elastischen Fasern. Zudem ist es an der Adhäsion von Endothelzellen beteiligt. Das Fibulin-5-Gen wurde als ein Gen identifiziert, das in der Embryogenese in großen Blutgefäßen hochreguliert ist. Weiterhin ist tierexperimentell nachweisbar, dass die Fibuline 4 und 5 eine essenzielle Rolle bei der Entwicklung der elastischen Fasern spielen. Beide Fibuline binden in vitro an Tropoelastin. Bei einigen Patienten mit Cutis laxa konnten Missense-Mutationen im Fibulin-5-Gen (FBLN5) nachgewiesen werden. Schließlich zeigten auch Fibulin-5 „knock out“ Mäuse einen Phänotyp der klinischen Analogien zur Cutis laxa zeigte (Loeys B et al. 2002).  Auch bei der Mid-dermal Elastolyse (L90.9) werden im Vergleich zur gesunden Hautumgebung intraläsional die Fibuline 4/5 nur in geringem Umfang exprimiert.

Bei COPD-Patienten (J44.99) konnte im Gewebe eine erhöhte Fibulin-5-Konzentration nachgewiesen werden. Ebenso wurde bei idiopathischer pulmonaler Fibrose (J84.9) eine erhöhte Fibulin-5-Produktion beobachtet.

Bei Schäden in großen Blutgefäßen und auch bei arteriosklerotischen Veränderungen wird Fibulin-5 wiederum nachgewiesen, obwohl Fibulin-5 postnatal, in ausgereiften Gefäßen kaum mehr nachweisbar ist. Die Produktion von Fibulin-5 erfolgt durch Endothelzellen und glatte Muskelzellen des Gefäßes. Vermutlich trägt Fibulin-5 so zum Reparationsprozess der geschädigten Gefäße bei.

Fibulin 7: Fibulin 7 (Fbln7) wird in Zähnen durch Prae-Odontoblasten and Odontoblasten exprimiert. Weiterhin wird es in Blutgefäßen durch Endothelzellen exprimiert.

Gene: FBLN1, FBLN2, FBLN3, FBLN4, FBLN5, FBLN7 and HMCN1

1. de Vega S et al. (2014) A C-terminal fragment of fibulin-7 interacts with endothelial cells and inhibits  their tube formation in culture. Arch Biochem Biophys 545:148-153.
2. Liu G et al. (2016) Fibulin-1 regulates the pathogenesis of tissue remodeling in respiratory diseases. JCI Insight 1(9). pii: e86380.
3. Loeys B et al. (2002) Homozygosity for a missense mutation in fibulin-5 (FBLN5) results in a severe Form of cutis laxa. Hum Mol Genet 11:2113-2118. 
4. Papke CL et al. (2014) Fibulin-4 and fibulin-5 in elastogenesis and beyond: Insights from mouse and human studies. Matrix Biol 37:142-149.