Defensin, beta 3

Das humane Beta Defensin 3 gehört zu der großen Gruppe der antimikrobiellen Peptide (AMP), einer heterogene Gruppe von natürlich vorkommenden, als sog. "endogene Antibiotika" bezeichnete, kleine (< 100 Aminosäuren), kationische amphiphile, Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit. Antimikrobielle Peptide werden von Pflanzen, Bakterien, Insekten, wirbellosen Tieren und Vertebraten synthetisiert.

Humane antimikrobielle Peptide spielen bei der angeborenen, unspezifischen Immunabwehr (s.u. Immunität, angeborene) im Rahmen einer epithelialen Barrierefunktion bei Respirations-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakt sowie der Haut eine tragende Rolle bei der Abwehr infektiöser Erreger. Sie stellen neben der zellulären epithelialen Barriere eine Art chemische Barriere dar. Neben ihren direkten antimikrobiellen Funktionen wirken sie auch als Moderatoren inflammatorischer Prozesse.  

Allen Beta-Defensinen sind antimikrobielle Eigenschaften gemeinsam. Sie enthalten ein stabilisierendes  Cystein-Motif.  Es wird angenommen dass Defensine Erreger durch  Porenbildung in der Zellwand bekämpfen (Sudheendra US et al. 2015) wodurch es zu einem Verlust der Membranstabilität und letztlich zum Absterben des Erregers kommt (s.u. antimikrobielle Peptide). Die Mitglieder der Beta-Defensin-Familie haben ähnliche Protein-Sequenzen.

Beta-Defensin 3 (BD-3) auch als “skin-antimicrobial peptide 2”, SAP2 bezeichnet, ist ein Cystein-reiches, humanes, kationisches, antimikrobielles Peptid mit einer dimeren Struktur. Strukturell unterscheidet sich jedoch Beta-Defensin 3 deutlich von den Beta Defensinen 2 und 1.

Das Peptid besteht aus 45 Aminosäuren mit 3 Disulfidbrücken die dem Molekül eine besondere Stabilität vermitteln. Beta-Defensin 3 wird durch das DEFB3 Gen (auch DEFB103 bezeichnet) kodiert das auf dem kurzen Arm des 8. Chromosoms lokalisiert ist (8p23.1).

Beta-defensin 3 (hBD3) ist ein nahezu ubiquitär vorkommendes „antibiotisches“ Peptid, das durch inflammatorische Prozesse reguliert wird. Zusammen mit dem humanen Beta Defensin 3 (hBD3) gehört das humane Beta Defensin 2  zu den wichtigsten Mitgliedern der Beta-Defensin-Familie.

Beta-Defensin 3 wurde initial aus psoriatischem Schuppenmaterial gewonnen. Inzwischen ist bekannt dass HBD-3 physiologisch breit in den Epithelien folgender Organe exprimiert wird: Haut, Trachea, Pharynx, Larynx, Zunge und Tonsillen. In geringerem Maß auch in den Speicheldrüsen, im Uterus, Nieren, Knochenmark, Thymus, Kolon. Beta-Defensin 3 ist durch relevante antibakterielle Aktivitäten  gegenüber Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien gekennzeichnet. Diese ist deutlich stärker ausgeprägt als die von HBD1 und hBD2. 

Weiterhin konnte für Defensin beta 3 relevante antimikrobielle Aktivitäten gegenüber Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) -  und Vancomycin-resistenten  Enterococcus faecium-Stämme gezeigt werden. Ebenso in der Behandlung von MRSA-Biofilm-Formationen. Dies könnte zu neuen therapeutischen Ansätzen führen (Sutton JM et al. 2014).

Beta Defensin 3 und Beta Defensin 2 beeinflussen die Viabilität von Helicobacter pylori. In vitro konnte gezeigt werden, dass die Expression des humanen Beta Defensins 2, abhängig von einer Helicobacter pylori-Infektion bis zu dem 40-fachen  des Ausgangswertes gesteigert wurden. In vivo korrelierte der Grad der Hochregulierung mit dem Ausmaß einer Antrumgastritis. Hingegen verminderten sich die Werte des humanen  Defensins beta 3 bei unverändertem mRNA. Bei einer Eradikation von H. pylori normalisierten sich die Werte des humanen Defensin beta 2 (Bauer B et al. 2013). Weiterhin wirkt es chemoattrahierend (Dhople V et al. 2006).

HBD 3 inhibiert die Lipopolysaccharid-induzierte Produktion von Sauerstoffradikalen sowie von inflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-6 und den Tumornekrosefaktor alpha. In einem Entzündungsmodell mit Lungenparenchym reduziert hBD 3 das entzündliche zelluläre Infiltrat. Es ist demnach u.a. als antiinflammatorisches Regulator-Protein einzuordnen.

HBD3 ist in den Reifungsprozess von Th1-Lymphozyten ebenso von humanen Langerhans-cell-like dendritischen-Zellen (LC-DCs). Dieser Prozess it mit einer erhöhten Expression des Chemokin-Rezeptors CCR7 verbunden, der chemotaktische Antworten der Chemokine CCL19 und CCL21 vermittelt. Deratige Interaktionen spiegeln wesentliche Funktionen des natürlichen und adaptiven Immunsystems wider (Ferris LK et al 2013) .

1. Bauer B et al. (2013) Differential expression of human beta defensin 2 and 3 in gastric mucosa ofHelicobacter pylori-infected individuals. Helicobacter 18:6-12.
2. Dhople V et al. (2006) The human beta-defensin-3, an antibacterial peptide with multiple biological functions. Biochim Biophys Acta 1758:1499-512.
3. Donlan RM et al. (2002) Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms. Clin Microbiol Rev 15:167.
4. Ferris LK et al. (2013) Human beta-defensin 3 induces maturation of human langerhans cell-like dendritic cells: an antimicrobial peptide that functions as an endogenous adjuvant. J Invest Dermatol 133:460-468.
5. Sudheendra US et al. (2015) Membrane disruptive antimicrobial activities of human β-defensin-3 analogs. Eur J Med Chem 91:91-99.
6. Sutton JM et al. (2014) Human beta-defensin 3: a novel inhibitor of Staphylococcus-Produced biofilm production. Commentary on Human β-defensin 3 inhibits antibiotic-resistant Staphylococcus biofilm formation. J Surg Res 186: 99–100.