Zytotoxischer T-Lymphozyt

Die zytotoxische T-Zelle (cytotoxic T lymphocyte - CTL) gehört zu den T-Lymphozyten (T von Thymus) und sind die zentralen Effektorzellen bei der Abwehr von intrazellulären Krankheitserregern, so v.a. von Viren oder Tumorzellen. Sie erkennen Fremd- und Selbstproteine.

Die T-Zellen werden im Knochenmark gebildet, migrieren in den Thymus. Hier bilden sie auf ihrer Oberfläche bestimmte Proteinmuster, die hochspezifischen MHC-Rezeptoren aus.

Weiterhin durchlaufen die zytotoxischen T-Zellen im Thymus eine positive bzw. negative Selektion. Durch diese Positiv-/Negativ-Selektion werden zytotoxische T-Zellen in die Lage versetzt, einerseits fremde Antigene (z.B. infizierte Körperzellen oder auch Tumorzellen) zu erkennen und zu attackieren und andererseits körpereigene Antigene zu tolerieren (Immuntolerenz). Durch diese Selektion und durch weitere periphere Kontrollmechanismen kann sichergestellt werden, dass keine aktivierten autoagressiven zytotoxischen T-Zellen entstehen, sodass Autoimmunreaktionen verhindert werden (Blanco P et al. 2005).

Während des Entwicklungsprozesses der T-Zellen im Thymus, wird eine Vielzahl von zytotoxischen T-Zellen mit unterschiedlichsten Spezifitäten erzeugt. Den Selektionsprozess überleben jedoch nur diejenigen T-Zellen, die  körperfremde, nicht jedoch körpereigene Peptide binden. Dieser Selektionsprozess führt dazu, dass etwa 95 % der unreifen T-Zellen in den programmierten Zelltod (Apoptose) überführt werden.  5% der Zellen stehen als naive zytotoxische T-Zellen dem Organismus zur Verfügung.

Um aus naiven zytotoxischen T-Zellen, aktivierte und somit voll funktionstüchtige zytotoxische T-Zellen zu generieren, ist weiterhin die Antigen-spezifische Interaktion der naiven zytotoxischen T-Zellen mit professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (meist reife dendritische Zellen) notwendig. So sind reife dendritische Zellen in der Lage, naive CD8+ zytotoxische T-Zellen über kostimulatorische Signale zu aktivieren. Nach der Aktivierung sind diese zytotoxischen T-Zellen befähigt, infizierte oder (maligne) transformierte Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Diese Tumor protektiven Eigenschaften können therapeutisch genutzt werden (Sharma RK et al. 2015).

Damit die zytotoxische T-Zelle ihre komplette Funktion erreichen kann und damit sie auch  Gedächtniszellen bilden kann, sind zusätzliche Interaktionen mit CD4⁺ T-Helferzellen notwendig (Hoyer S et al. 2014). Nach ihrer immunologischen Prägung, zirkulieren zytotoxische T-Zellen durch Blut, Lymphknoten, Haut und andere Organe.

Ganz allgemein gilt, dass T-Zellen ausschließlich mit Antigenen interagieren können, die über MHC-Rezeptoren präsentiert werden. Somit können freie Antigene von den zytotoxischen T-Lymphozyten nur dann erkannt werden, wenn sie von sogenannten Antigen- präsentierenden Zellen aktiv präsentiert werden (sog. MHC-Restriktion). Auch die Erkennung infizierter oder maligner Zellen mittels des hochspezifischen T-Zell-Rezeptors erfolgt über die Bindungsstellen des MHC-I-Bindungskomplexes.  MHC-I-Strukturen werden auf der Oberfläche aller kernhaltigen, körpereigenen Zellen exprimiert. An sie gebunden sind Antigene (meist Peptide – Selbst-Peptide), die aus dem Inneren der jeweiligen Zelle stammen und die aus dem Abbau größerer Eiweißmoleküle stammen.

Gesunde, nicht infizierte Körperzellen präsentieren eine variable Mischung verschiedenster, zellspezifischer „Selbst-Peptide“. Durch dieses Peptidpattern weisen sie sich vor den Zellen des Immunsystems als „gesund“ aus. Die T-Zell-Rezeptoren an der Zelloberfläche binden jeweils nur an ein bestimmtes Antigen. Antigene, die der Spezifität der zytotoxischen T-Zellen nicht entsprechen können von diesen auch nicht erkannt werden. Die Bindung der aktivierten zytotoxischen T-Zellen an ihren spezifischen MHC-I-Peptid-Komplex führt zur Freisetzung proapoptotischer und zytotoxischer Substanzen wie Perforine, Granulysin und Granzyme aus. Nachdem Perforine die Zellmembran der Zielzelle durchlässiger gemacht hat, aktivieren Granzyme in der Zielzelle Caspasen, die für die Auslösung des programmierten Zelltodes, der Apoptose verantwortlich sind. Weiterhin kommt es auch zur direkten Aktivierung des „Todesrezeptors“ (= Fas-Rezeptor) und zur Zellapoptose.

Zugleich sezernieren aktivierte zytotoxische T-Zellen Interferon-gamma. Dieses Zytokin induziert in den Zielzellen eine verstärkte Expression von MHC-I-Proteinen (de Araújo-Souza PS et al. 2015). Diese MHC-I-Induktion führt wiederum zu einer verstärkten Präsentation von intrazellulär abgebauten Peptiden, so z.B. auch von viralen Peptiden bei einer entsprechend viral affizierten Zelle. Derartige viralen Antigene werden auf die MHC-I-Moleküle aufgeladen. Dadurch können sie von spezifisch geprägten zytotoxischen T-Zellen erkannt und attackiert werden. Zytotoxische T-Zellen sind somit wichtige Mittler der zellulären Immunantwort.

Werden statt mikrobiellen Antigenen spezifische, Tumorantigene durch die MHC-I-Molekülen präsentiert, so werden zytotoxische T-Zellen in die Lage versetzt diese zu erkennen und zu attackieren (Weigelin B et al. 2011).

Ein charakteristischer molekularer Marker für zytotoxische T-Zellen ist das CD8-Protein, das an die MHC-I-Moleküle bindet. Zusammen mit dem eigentlichen T-Zell-Rezeptor, mit CD3-Molekülen und versch. Proteinen bildet es den T-Zell-Rezeptorkomplex. Das typische immunhistologische Markermuster für zytotoxische T-Zellen ist durch die Positivität für CD8, TIA-1, Granzyme und Perforin charakterisiert (Nashan D 2018)

1. Blanco P et al. (2005) Cytotoxic T lymphocytes and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol 17:731-734. Review. 
2. Chang HF et al. (2017) Preparing the lethal hit: interplay between exo- and endocytic pathways in cytotoxic T lymphocytes. Cell Mol Life Sci 74:399-408.
3. de Araújo-Souza PS et al. (2015)  Epigenetic control of interferon-gamma expression in CD8 T cells. J Immunol Res 2015:849573. 
4. Hoyer S et al. (2014) Concurrent interaction of DCs with CD4 and CD8 T cells improves secondary CTL expansion: It takes three to tango. European J Immunol 44: 3543
5. Nashan D et al. (2018) Primär kutane Lymphome-eine Fallserie von 163 Patienten. Hautarzt 69: 1014-1020
6. Sharma RK et al. (2015) Regulation of cytotoxic T-Lymphocyte trafficking to tumors by chemoattractants: implications for immunotherapy. Expert Rev Vaccines 14:537-549.
7. Weigelin B et al. (2011) Cytotoxic T lymphocyte migration and effector function in the tumor microenvironment. Immunol Lett 138:19-21.