CTLA4-Gen

Das CTLA4-Gen (CTLA4 steht für „Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 2q33.2 lokalisiert ist.

Das vom CTLA4-Gen kodiert das Rezeptorprotein CTLA-4 (Cytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4), auch bekannt als CD152 (Cluster of differentiation 152) das ein hemmendes Signal an T-Zellen weiterleitet. Dieser inhibitorischer Rezeptor fungiert als wichtiger negativer Regulator von T-Zell-Reaktionen. CTLA4 ist ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie, das auf der Oberfläche von T-Helferzellen exprimiert wird. Es wurden verschiedene transkriptionelle Spleißvarianten charakterisiert, die für unterschiedliche Isoformen kodieren. Die membrangebundene Isoform funktioniert als Homodimer, das durch eine Disulfidbindung miteinander verbunden ist, während die lösliche Isoform als Monomer funktioniert.

Das Rezeptorprotein selbst enthält eine V-Domäne, eine Transmembrandomäne und einen zytoplasmatischen Schwanz.

CTLA4 ähnelt dem co-stimulatorischen T-Zell-Protein CD28. Beide Moleküle binden an seine natürlichen Liganden aus der B7-Familie CD80 und CD86, die auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden. Die Bindung von CTLA4 an CD80/ CD86 führt zu einer drastischen Reduktion der Aktivierung von T-Zellen.

Hingegen verstärkt die Interaktion zwischen CD28 und CD80/86 die T-Zell-Rezeptor (TCR)-Signale. Dies führt zu einer Aktivierung der T-Zellen. CTLA-4 hat jedoch eine viel höhere Gesamtaffinität für CD80/86. Intrazelluläres CTLA4 findet sich auch in regulatorischen T-Zellen und ist offenbar für deren Funktion wichtig. Die Blockade von CTLA4 führt kompensatorisch zu einer vermehrten Interaktion zwischen CD28 und CD80/86  

• Mutationen im CTLA4-Gen wurden mit insulinabhängigem Diabetes mellitus, Morbus Basedow, Morbus Behҫet, Hashimoto-Thyreoiditis, Zöliakie, systemischem Lupus erythematodes, Schilddrüsen-assoziierter Orbitopathie, Autoimmunologisches Lymphoproliferatives Syndrom, Typ V (OMIM: 616100) und anderen Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht (Kailashiya V et al. 2019; Kuehn HS et al. 2014; Park KS et al. 2009; Lopez-Nevado M et al. 2021).
• Das Biologikum „Abatacept“, ein Fusionsprotein aus dem Fc-Teil von humanem IgG1 und der extrazellulären Domäne von humanem CTLA4, wird bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Durch die CTLA4-Domäne kann Abatacept an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) binden und somit die Kostimulation der T-Zelle durch eine Antigen-präsentierende Zelle unterbinden.

1. Kailashiya V et al. (2019) Role of CTLA4 A49G polymorphism in systemic lupus erythematosus and its geographical distribution. J Clin Pathol 72:659-662.
2. Kuehn HS et al. (2014) Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4. Science 345: 1623-1627.
3. Lopez-Nevado M et al. (2021) Primary immune regulatory disorders with an autoimmune lymphoproliferative syndrome-like phenotype: immunologic evaluation, early diagnosis and management. Front. Immun. 12: 671755.
4. Park KS et al. (2009) CTLA4 gene polymorphisms and soluble CTLA4 protein in Behcet's disease. Tissue Antigens 74:222-227.
5. Schubert D et al. (2014) Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nature Med. 20: 1410-1416.
6. Schwab C et al. (2018) Phenotype, penetrance, and treatment of 133 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4-insufficient subjects. J Allergy Clin Immun 142: 1932-1946.