HHV-8

Im Jahr 1994 entdeckten Chang und Mitarbeiter das humane Herpesvirus 8 (HHV-8) als ätiologischen Erreger des Kaposi-Sarkoms (Dow D et al. 2014)

Das humane Herpesvirus 8 (HHV-8) ist das jüngste Mitglied der Familie der humanen Herpesviren. Es ist ein, wie auch HHV-6, weltweit auftretendes Herpesvirus, das zur Familie der Herpesviridae, der Unterfamilie Gammaherpesvirinae und der Gattung  Rhadinovirus gehört.  Erregerreservoir ist nur der Mensch. Als Mitglied der Familie der Herpesviridae verfügt das komplex aufgebaute Virus über ein etwa 150Kb großes DNA-Genom. Es ist helikal um einen aus Proteinen bestehenden Kern angeordnet und wird durch ein Kapsid umschlossen. In der Hülle befinden sich bis zu 12 Glykoproteine. 

HHV-8 ein human kanzerogenes Virus: HHV-8 gehört mit zusammen mit folgenden Viren zu den humanen kanzerogenen Viren, dei weltweit für 10-15% aller Krebserkrnakungen verantwortlich sind:

• Hepatitis-B-Virus (HBV)
• Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Epstein-Barr-Virus (EBV)
• Humane Papillomaviren (HPV)
• Humanes T-lymphotropes Virus 1

HHV-8 ist ein Gamma-Herpesvirus und wird meist bei Menschen arabischer, jüdischer, afrikanischer, türkischer, griechischer oder italienischer Abstammung beobachtet. Nur 0-5 % der Erwachsenen sind positiv für HHV-8-Antikörper. Jedoch entwickeln etwa 12 % der Transplantatempfänger HHV-8-Antikörper.

Der Übertragungsmodus  des humanen Herpesvirus 8 ist nach wie vor nicht endgültig geklärt. Mit der Entdeckung von HHV-8 und der Zunahme von Kaposi-Sarkom (KS) bei Männern, die Sex mit Männern haben, wurde vermutet, dass HHV-8 ein sexuell übertragenes Virus ist (Martin JN et al. 1998,  Hof H et al. 2019). Diese Annahme wurde durch den Nachweis von HHV-8-DNA in Sperma bestärkt. Eine Studie, die die Orte der HHV-8-Ausscheidung untersuchte, fand jedoch auch Viren in Vaginal- (2,3 %) und Zervikalsekreten (4 %), die höchste Prävalenz wurde jedoch in Speichel (32 %) und Mundabstrichen (28 %) festgestellt. Diese Untersuchungen zeigen dass die Mundschleimhaut ein primärer Ort der Virusausscheidung ist (Taylor MM et al. (2004). Die hohe HHV-8-Seroprävalenz bei afrikanischen Kindern deutet auch darauf hin, dass die Übertragung wahrscheinlich über Speichelaustausch erfolgt, ähnlich wie bei EBV. Es gibt keine eindeutigen Hinweise auf eine fäkal-orale Übertragung (Mayama S et al. (1998). Hingegen kann eine primäre HHV-8-Infektion nach einer Bluttransfusion auftreten.

HHV-8 bindet an Integrin β-3. Das Virus ist in der Lage B-Zellen, Endothelzellen, Makrophagen und Epithelzellen infizieren. Das Virus existiert zwischen einem lytischen und latenten Lebenszyklus, der es dem Erreger erlaubt, zwischen aktiver Replikation und ruhender Infektion zu wechseln. Das Virus kodiert für eine Reihe von Proteinen und kleinen RNAs, die dem Virus offenbar helfen, die Immunantwort des Wirts zu umgehen, wodurch eine lebenslange Persistenz ermöglicht wird. So beeinträchtigt das Virus die Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung des Wirts. Es induziert die Sekretion von IL-6, wodurch die Proliferation von B-Zellen gefördert wird, sowie angiogene Zytokine, die die VEGF-Expression stimulieren.

Einfluss von HIV: Der Einfluss von HIV auf die HHV-8-Erkrankung ist erheblich, was darauf hindeutet, dass HIV ein notwendiger Kofaktor für die Progression von einer HHV-8-Infektion zu KS ist. In Sambia waren fast 20 % der Krebserkrankungen im Kindesalter zwischen 1987 und 1992 KS im Vergleich zu nur 6 % vor 1986; fast 60 % dieser KS-Tumore traten bei Kindern unter 5 Jahren auf (Dow D et al. 2014).

HHV-8 ist der virale Erreger des Kaposi-Sarkoms, des primären Effusions-Lymphoms  (ein in den Körperhöhlen lokalisiertes großzelliges B-Zell-Lymphom das durch Pleura-, Peritoneum- und Perikardergüsse gekennzeichnet ist) und des multizentrischen Castleman-Lymphoms. Diese Malignome treten häufig im Kontext einer Immunsuppression auf. Neben dem KS gilt HHV-8 als möglicher Auslöser einer hämophagozytische Lymphohistiozytose. Patienten mit primärer Immunschwäche haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko für eine disseminierte HHV-8-Infektion (Dow D et al. 2014). Eine Primärinfektion bei Transplantatempfängern kann sich mit Fieber, Splenomegalie, Hautausschlag, lymphoider Hyperplasie und Panzytopenie präsentieren.

Zur Diagnose der Infektion wird die Seropositivität üblicherweise sowohl mit  einem Enzymimmunoassay zum Nachweis von lytischen Proteinen, in der Regel von ORF-65 und rekombinanten K8.1-Proteinen, als auch mit  einem Immunfluoreszenztest zum Nachweis des von ORF-73 produzierten LANA-Proteins und/oder anderer lytischer Antigene bestimmt. Im Allgemeinen haben diese Assays eine berichtete Sensitivität und Spezifität zwischen 50 % und 95 % (Dow D et al. 2014).

Molekulare Untersuchungen sind ebenfalls verfügbar, werden aber nicht häufig verwendet. Die Standard-Polymerase-Kettenreaktion kann das Virus sowohl im lytischen als auch im latenten Zustand nachweisen, differenziert aber nicht zwischen den beiden. Die Kopienzahl des humanen Herpesvirus 8 kann niedrig sein und das Virus kann sporadisch in Gewebe und Blut nachgewiesen werden. Der Nachweis von HHV-8-Virämie bei einer HIV-positiven Person ist ein Risikofaktor für das Fortschreiten der KS-Erkrankung.

• Die Seroprävalenz des Humanen Herpesvirus 8 ist weltweit sehr unterschiedlich. Geografische Gebiete werden oft in drei Gruppen eingeteilt: niedrige HHV-8-Seroprävalenz (<5 %), die traditionell in Nordamerika, einem Großteil Europas und Asiens zu finden ist
• mittlere Seroprävalenz (5-20 %), zu der der Mittelmeerraum, Osteuropa, die Karibik und der Nahe Osten gehören
• hohe Seroprävalenz (>50 %), zu der ein Großteil Afrikas und Regionen des brasilianischen Amazonasgebiets gehören (Caterino-de-Araujo A et al.2010, Chatlynne LG et al. 1999, Mbulaiteye SM et al. 2003).

Der "KS-Gürtel" ist eine Region im äquatorialen Afrika, in der schon vor HIV die Progression von HHV-8 zum endemischen KS besonders hoch war  (Dollard SC et al. 2010). Der Gürtel erstreckt sich von der Küste Kameruns durch den Nordosten der Demokratischen Republik Kongo und das Rift Valley hinunter nach Malawi einschließlich Uganda, Tansania und Sambia. In diesem Gebiet gehört das KS zu den häufigsten pädiatrischen Krebserkrankungen, oft an zweiter Stelle nach dem Burkitt-Lymphom (Gantt S et al. 2010).

1. Ciccarese G et al. (2017) Oropharyngeal lesions in pityriasis rosea. J Am Acad Dermatol 77:833-837.
2. Caterino-de-Araujo A et al.(2010) Seroprevalence of human herpesvirus 8 infection in individuals from health care centers in Mozambique: potential for endemic and epidemic Kaposi's sarcoma. J Med Virol 82:1216–1223.
3. Chatlynne LG et al. (1999) Seroepidemiology of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) Semin Cancer Biol 9:175–185.
4. Dollard SC et al. (2010) Substantial regional differences in human herpesvirus 8 seroprevalence in sub-Saharan Africa: insights on the origin of the “Kaposi's sarcoma belt.” Int J Cancer127:2395–2401
5. Dow D et al. (2014) A Review of Human Herpesvirus 8, the Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus, in the Pediatric Population. J Pediatric Infect Dis Soc. 3: 66–76.
6. Gantt S et al. (2010) Clinical presentation and outcome of epidemic Kaposi sarcoma in Ugandan children. Pediatr Blood Cancer 54:670–674.
7.  Gradoville L et al.(2000) Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus open reading frame 50/Rta protein activates the entire viral lytic cycle in the HH-B2 primary effusion lymphoma cell line. J Virol74:6207–6212.
8. Hof H et al. (2019):Hof H (2019) Spezielle Virologie. In: Hof H, Schlüter D, Dörries R, eds Duale Reihe Medizinische Mikrobiologie. 7th, completely revised and expanded edition. Stuttgart: Thieme S 260
9. Martin JN et al. (1998) Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection. N Engl J Med 338:948–954.
10. Mayama S et al. (1998) Prevalence and transmission of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) in Ugandan children and adolescents. Int J Cancer 77:817–820.
11. Mbulaiteye SM et al. (2003) Human herpesvirus 8 infection within families in rural Tanzania. J Infect Dis 187:1780–1785.
12. Pfeiffer RM et al. (2010) Geographic heterogeneity of prevalence of the human herpesvirus 8 in sub-Saharan Africa: clues about etiology. Ann Epidemio 20:958–963.
13. Speck SH et al. (2010) Viral latency and its regulation: lessons from the gamma-herpesviruses. Cell Host Microbe 8:100–115.
14. Taylor MM et al. (2004) Shedding of human herpesvirus 8 in oral and genital secretions from HIV-1-seropositive and -seronegative Kenyan women. J Infect Dis190:484–488.