Integrine
Definition
Eiweißmoleküle, die in allen tierischen Zellen mit Ausnahme der Erythrozyten vorkommen. Sie sind in der Zellmembran verankert und können diese durchqueren. Daher der Name: "Transmembranproteine". Integrine gehören zu der Gruppe der Adhäsionsmoleküle (hierzu gehören auch Selektine und die Immunglobulin-Superfamilie).
Allgemeine Information
Integrine verbinden Zellen mit anderen Zellen sowie mit der extrazellulären Matrix (Adhäsionsmoleküle). Weiterhin spielen sie eine Rolle bei der Signalübermittlung zwischen Zellen und deren Umgebung. Bei diesen Interaktionen spielen weitere Proteine eine wichtige Rolle:
Der extrazelluläre, Anteil (Proteindomäne) dieser Transmembranproteine hat Bindungsstellen mit dem "RGD"-Erkennungsmerkmal (Arg-Gly-Asp) (RGD-Sequenz) wie Fibronektin (bei Fibroblasten), oder "Non-RGD-Proteine" wie interzelluläre Adhäsionsmoleküle (ICAMs), Kollagene und Laminin (bei Epithelzellen).
Chemisch betrachtet besteht ein Integrin aus zwei Untereinheiten (alpha- und beta-Untereinheit), die miteinander verbunden sind. Für die alpha- und beta-Untereinheiten gibt es wiederum verschiedene Subtypen (z.B. beta 1, beta 2 u.a.). Durch Leukozyten werden einige Integrine exprimiert, die eine wichtige Rolle in dem Prozess der Leukozyten-Emigration spielen.
Eines dieser Integrine ist das Lymphozyten-Funktions-Antigen-1 (LFA-1 = CD11a; s.u. Psoriasis vulgaris), das von allen Leukozyten exprimiert wird.
Ein weiteres Integrin, MAC-1(CD11b), wird dagegen nur auf Granulozyten gefunden (s.a. unter PRRs).
Integrine vermitteln die feste Anheftung von Leukozyten an das Endothel der Gefäße, eine Voraussetzung für die Auswanderung (Migration) der Leukozyten aus den Blutgefäßen. Diese wichtige Funktion der Integrine wurde im Zusammenhang mit einer seltenen Immunerkrankung, der Leukozyten-Adhäsions-Defizienz-I (LAD-I), entdeckt. Betroffene Patienten leiden unter schweren, immer wiederkehrenden Infektionen, da ihre Leukozyten aufgrund eines genetischen Defekts keine funktionellen beta1-Integrine exprimieren und ihre Auswanderung ins Gewebe dadurch stark beeinträchtigt ist.
Bei Psoriatikern konnte gezeigt werden, dass inflammatorische T-Zellen den gegen Kollagen IV (Kollagen der Basalmembran) gerichteten Rezeptor alpha1-beta1-Integrin (VLA-1) bilden. Dieses Integrin wird auf epidermalen Lymphozyten in läsionaler (nicht in unbefallener) Haut exprimiert und spielt offenbar eine Rolle bei der Überwindung der Basalmembran durch diese Lymphozyten (s.u. Epidermotropie).
Das Integrin alpha-6/beta-4“ nimmt eine strukturelle Rolle in Hemidesmosomen von Epithelzellen ein und ist für die Regulierung der Polarität und Motilität von Keratinozyten erforderlich. Mutaionen in dem kodierenden Gen führen zu einer lokalisierten, suprabasalen Epidermolysis bullosa simplex sowie zu der Epidermolysis bullosa junctionalis mit Pyloresatresie.
Der Angiogenesehemmer Cilengitide inhibiert verschiedene Integrine und findet in klinischen Studien Anwendung beim malignen Melanom.
Bemerkung: Cilengitide hemmt die Integrine alpha-5β3 and alpha-5β5 und somit die Bildung und das Wachstum von tumoreigenen Blutgefäßen (Angiogenese) und damit das Wachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen (Präparat wurde zur Behandlung des Glioblastoms nicht zugelassen!)