VEXAS-Syndrom

Das VEXAS-Syndrom (VEXAS ist das Akronym für: Vakuolen, E1-Enzym, X-chromosomal, autoinflammatorisch, somatisch) ist eine kürzlich beschriebene, monogene, hochfieberhafte, autoinflammatorische Erkrankung des Erwachsenenalters, die durch somatische Mutationen in UBA1 in hämatopoetischen Vorläuferzellen verursacht wird.

Die Patienten entwickeln diffuse entzündliche und hämatologische Symptome sowie eine hohe Thromboserate. Myeloide Autoinflammation und fortschreitendes Knochenmarkversagen führen zu erheblicher Morbidität und Mortalität. Das VEXAS-Syndrom stellt einen Prototyp für eine neue Klasse von Krankheiten dar.

Die Patienten müssen für die Diagnose "VEXAS-Syndrom" folgende klinische Kriterien erfüllen:

• ein Entzündungssyndrom (rezidivierende Polychondritis -50% der Patienten), Sweet-Syndrom, Polyarteritis nodosa oder Riesenzellarteriitis)
• oder eine hämatologische Erkrankung (myelodysplastisches Syndrom oder multiples Myelom)
• oder ein Entzündungssyndrom+hämatologische Erkrankung

Bei VEXAS werden somatische Mutationen nachgewiesen, die Methionin-41 (p.Met41) in UBA1 (Ubiquitin Like Modifier Activating Enzyme 1, auch als E1 bezeichnet) betreffen. E1 ist das wichtigste Enzym, das die Ubiquitinierung einleitet. Das E1 kodierende UBA1-Gen ist auf Chromosom Xp11.3 lokalisiert. Das Gen spielt wahrscheinlich bei der DNA-Reparatur eine Rolle. Es ist Teil eines Genclusters auf Chromosom Xp11.23.

Die UBA1 Mutationen werden in mehr als der Hälfte der hämatopoetischen Stammzellen gefunden, einschließlich der myeloischen Zellen des peripheren Blutes, nicht jedoch in Lymphozyten oder Fibroblasten. Mutationen, die p.Met41 betreffen, führten zum Verlust der kanonischen zytoplasmatischen Isoform von UBA1 und zur Expression einer neuen, katalytisch beeinträchtigten Isoform, die an p.Met67 beginnt. Durch diese somatische Mutation kommt es zu einer verminderten Ubiquitinierung. Dieser Defekt führt u.a. auch zu einer dysregulierten Hämostase und einer endothelialen Dysfunktion (Oo TM et al. 2021) wodurch sich die hohe Thrombosebelastung erklärt (Groarke EM et al. 2021).

Bei VEXAS- Patienten entwickelt sich im späten Erwachsenenalter ein oft tödliches, therapierefraktäres Entzündungssyndrom mit Fieber, Zytopenien, charakteristischen Vakuolen in myeloischen und erythroiden Vorläuferzellen, dysplastischem Knochenmark, Sweet-Syndrom, neutophiler Pneumonie sowie  (Poly-) Chondritis und Vaskulitis. Die Patienten zeigen eine hohe Thromboserate.

Die Erkrankung stellt eine Besonderheit dar, als mit Hilfe eines genotypgesteuerten Ansatzes eine Störung identifiziert werden, die im Erwachsenenalter scheinbar nicht verwandte Entzündungssyndrome miteinander verbindet.