TSC2-Gen

Das TSC2-Gen (TSC2 steht für: TSC Complex Subunit 2) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 16p13.3 lokalisiert ist.

Dieses Gen ist ein Tumorsuppressor-Gen, das für das wachstumshemmende Protein Tuberin kodiert. Tuberin bildet in Wechselwirkung mit Hamartin den TSC-Proteinkomplex, der bei der Kontrolle des Zellwachstums eine Rolle spielt. Dieser TSC-Proteinkomplex reguliert negativ die mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1)-Signalübertragung, die ein wichtiger Regulator des anabolen Zellwachstums ist.

Mutationen in diesem Gen wurden mit

• Tuberöser Sklerose
• Lymphangioleiomyomatose
• und Fokale kortikale Dysplasie, Typ II

in Verbindung gebracht.

Zu den verwandten Stoffwechselwegen gehören Translation, Insulinregulation der Translation und MTOR-Signalisierung. Gene Ontology (GO)-Anmerkungen zu diesem Gen sind u. a. Protein-Homodimerisierungsaktivität und -bindung. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist RALGAPA1.

Das kodierte Portein bildet die katalytische Komponente des TSC-TBC-Komplexes. Dies ist ein Multiproteinkomplex, der als negativer Regulator des mTORC1-Komplexes fungiert, eines evolutionär konservierten zentralen Nährstoffsensors, der anabole Reaktionen und die Makromolekülbiosynthese stimuliert. Damit wird die zelluläre Biomassebildung und das Wachstum gefördert (Inoki K et al. 2002; Yang H et al. 2021).

Innerhalb des TSC-TBC-Komplexes fungiert TSC2 als GTPase-aktivierendes Protein (GAP) für die kleine GTPase RHEB, einen direkten Aktivator der Proteinkinase-Aktivität von mTORC1. Es hemmt die RHEB-vermittelte Aktivierung von mTORC1.

Mutationen in TSC-Genen führen zu tuberöser Sklerose. Es konnte gezeigt werden, im menschlichen TSC-Komplexes eine 2:2:1-Stöchiometrie von TSC1, TSC2 und TBC1D7 vorhanden ist. Die beiden GAP-Domänen von TSC2 sind symmetrisch in das Kernmodul eingebettet, das aus der Dimerisierungsdomäne von TSC2 und der zentralen Coiled Coil von TSC1 besteht (Yang H et al. 2021).

In Abwesenheit von Nährstoffen hemmt der TSC-TBC-Komplex mTORC1 und verhindert dadurch die Phosphorylierung von ribosomaler Protein-S6-Kinase und EIF4EBP1 (4E-BP1) durch die mTORC1-Signalübertragung. Der TSC-TBC-Komplex wird als Reaktion auf Nährstoffe inaktiviert, wodurch die Hemmung von mTORC1 aufgehoben wird (Menon S et al. 2014).

Das kodierte Protein ist über seine Fähigkeit, die mTORC1-Signalgebung zu regulieren, am Mikrotubuli vermittelten Proteintransport beteiligt. Stimuliert auch die intrinsische GTPase-Aktivität der mit Ras verwandten Proteine RAP1A und RAB5.

1. Inoki K et al. (2002) TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling. Nat Cell Biol. 2002 Sep;4(9):648-57
2. Menon S et al. (2014) Spatial control of the TSC complex integrates insulin and nutrient regulation of mTORC1 at the lysosome. Cell 156:771-785
3. Yang H et al. (2021) Structural insights into TSC complex assembly and GAP activity on Rheb. Nat Commun 12:339.