STAT5

STAT5 wurde ursprünglich in Brustdrüsenzellen entdeckt. Daher auch sein Erstname: "mammary gland factor" (MGF).

STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) sind Schlüsselkomponenten des JAK/STAT-Wegs. Von den sieben STATs sind STAT5A und STAT5B aufgrund ihrer wichtigen Rolle bei der zellulären Differenzierung, Adipogenese, Onkogenese und Immunfunktion von zentraler Bedeutung. Nachweislich kommt STAT5A gehäuft im Brustgewebe vor. Die STAT5B-Expression hingegen ist stärker in Muskeln und Leber (Bachmann J et al. 2011).

STAT5 bezieht sich auf zwei Proteine: STAT5A und STAT5B, die 94 % strukturelle Homologie teilen, aber von separaten Genen transkribiert werden. STAT5A und STAT5B haben Molekulargewichte von 94 bzw. 92 kD. Der signifikanteste Unterschied zwischen STAT5A und STAT5B sind 20 Aminosäuren in der Transaktivierungsdomäne (TAD) von STAT5A. Sowohl STAT5A als auch STAT5B werden durch Phosphorylierung an Tyr694 bzw. Tyr699 durch JAK2 aktiviert, das wiederum durch die Bindung zahlreicher Zytokine und Hormone wie Wachstumshormon (GH), Erythropoetin (EPO), Prolaktin (PRL) und verschiedene Interleukine (ILs) an ihre Rezeptoren aktiviert wird  (Hennighausen L et al. 2008). JAK2 und STAT5 sind wichtig für die IL-3 und GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor)-regulierte Makrophagenfunktion .

Die STATs  STAT5A und STA5B haben sowohl redundante als auch nicht-redundante Funktionen, die die Modulation der Zelldifferenzierung, der Lipidmobilisierung, der Lymphozytenentwicklung und der Onkogenese umfassen. Das vielfältige Spektrum der STAT5-Funktionen steht im Einklang mit den zellspezifischen Funktionen der STAT5-Proteine.

STATs sind die primären Substrate für JAKs (Januskinasen). Es gibt sieben STAT-Proteine: STAT 1, 2, 3, 4, 5A, 5B und 6. Sie bestehen alle aus einer helikalen N-terminalen Domäne (ND), einer Coiled-Coil-Domäne (CC), einer DNA-Bindungsdomäne (DBD), einem helikalen Linker (LK), einer Src-Homologie-2-Domäne (SH2) und einer Transaktivierungsdomäne (TAD), die sich im C-Terminusbereich befindet (Szelag M et al. 2016). Die SH2-Domäne ist essentiell für die Rekrutierung der STAT-Proteine an den Hormon-/Zytokinrezeptor.

Der Signalweg besteht aus Rezeptor-assoziierten Januskinasen (JAKs), Signaltransducern und Aktivatoren der Transkription (STATs) sowie einem Zytokin- oder Hormonrezeptor  der den jeweiligen Liganden bindet (Mullen M et al. 2016). Der JAK-STAT-Signalweg überträgt extrazelluläre Signale in den Zellkern und reguliert eine Vielzahl von zellulären Aktivitäten wie Apoptose, Differenzierung, Proliferation und immunologische Reaktionen.

STAT5A und STAT5B interagieren mit Zytokin-/Hormonrezeptoren, Kernrezeptoren, Transkriptionsregulatoren, Proto-Onkogenen, Kinasen und Phosphatasen. Unter diesen STAT5-interagierenden Proteinen dienen einige als Koaktivatoren andere als Korepressoren zur Regulierung der STAT5-Transkriptionsaktivität (Rawlings JS et al. 2004).

Zu den Aktivatoren gehören signaltransduzierende Adaptermoleküle (STAMs) und Proteine, die SH2-Domänen enthalten ((Rawlings JS et al. 2004). Zu den Inhibitoren gehören die Suppressoren der Zytokinsignalisierung (SOCS) und Tyrosinphosphatasen (Greenhalgh CJ et al. (2001).

Unter basalen Bedingungen befinden sich die STATs inaktiv im Zytosol. Sobald sie an den aktivierten JAK/Rezeptor-Komplex rekrutiert und innerhalb der SH2-Domäne durch JAKs tyrosinphosphoryliert werden, bilden sie Dimere und/oder Tetramere, translozieren in den Zellkern und assoziieren mit Promotorregionen wie Gamma Activated Sequence (GAS)-Elementen. Die Bindungsaffinität der einzelnen STATs an spezifische Stellen variiert (Szelag M et al. 2016). Die Interaktion von STATs mit Genpromotoren kann die Expression ihrer Zielgene hemmen oder verstärken.

STAT5-Eigenschaften und –Funktionen: Bei Säugetieren wurden STAT5-Proteine mit vielen Funktionen in Verbindung gebracht, darunter Zelldifferenzierung,  Lipidmobilisierung  und  Lymphozytenentwicklung (Kaltenecker D et al. 2017; Heltemes-Harris LM et al. 2012). Weiterhin spielt STAT5A eine wichtige Rolle bei der Adipozytenentwicklung.

STAT5 reguliert die Expression von β-Casein, einem Milchprotein. Hormone, die STAT5 aktivieren, vermitteln ihre biologischen Wirkungen über Rezeptoren, die mit STAT5-Proteinen assoziieren. Hierzu gehören der Prolaktinrezeptor (PRL), der Wachstumshormonrezeptor (GHR), der IL-3R (Interleukin-3-Rezeptor) und der EPOR (Erythropoetinrezeptor).

STAT5 interagiert mit aktivierenden Proteinen, die an der allgemeinen Transkriptionsfaktormaschinerie beteiligt sind. Hierzu gehören CBP (CREB-binding protein) und p300, beides nukleäre Koaktivatoren, die eine Histon-Acetyltransferase-Aktivität aufweisen (Pfitzner E et al. (1998). Weiterhin interagiert STAT5 mit SRC-1 (steroid receptor coactivator 1), einem nukleären Koaktivator und NcoA-1.

Proteine, die die transkriptionelle Aktivität von STAT5 unterdrücken sind z.B. SMRT (silencing mediator for retinoic acid receptor and thyroid hormone receptor), ein Corepressor für verschiedene Mitglieder der Familie der nukleären Rezeptoren. SMRT interagiert sowohl mit STAT5A als auch mit STAT5B (Nakajima H et al. (2001). Weiterhin, SHD1 (Sac3 domain-containing protein), einem Protein (Sefat-E-Khuda et al. 2004), das entweder an die SH2-Domäne oder die Coiled-Coil-Domänevon STAT5 bindet (Sefat-E-Khuda et al. 2004). SOCS-Proteine können direkt an Tyrosinkinasen binden, um diese zu deaktivieren, können aber auch Andockstellen der Zytokinrezeptoren blockieren, um die Aktivierung von STATs im JAK/STAT Pathway zu hemmen  (Banks AS et al. 2005).

Assoziation von STAT5 mit Mitgliedern der Nukleären Rezeptorfamilie:

PR (Progesteronrezeptor) ist ein nukleärer Rezeptor, der eine kritische Rolle bei Wachstum und Differenzierung der Brustdrüse spielt. PR interagiert physisch mit STAT5A im Zellkern von HeLa-Zellen, C4-HI-Tumoren und T47D-Zellen. 

GR (Glukokortikoidrezeptor) ist ein Steroidrezeptor, der in allen Zelltypen zu finden ist, der die Wirkungen von Cortisol und anderen Glukokortikoiden vermittelt und zellspezifische Funktionen hat. Nach Ligandenbindung dimerisiert GR und transloziert in den Nukleus. Es wurde gezeigt, dass GR sowohl mit STAT5A als auch mit STAT5B in einer Vielzahl von Zelltypen wie Brustdrüsenzellen, Hepatozyten, pankreatischen Azinuszellen, Hippocampuszellen, Tumorzellen, Immunzellen und Adipozyten physisch interagiert (Engblom D et al. 2007).

EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) ist ein Histon-Lysin-N-Methyltransferase-Enzym, das an der Methylierung der DNA beteiligt ist und eine wichtige Rolle bei der Regulation der Transkription spielt . Es wurde gezeigt, dass STAT5 in HCT116 menschlichen Darmkrebszellen durch Co-Immunopräzipitationsexperimente physisch mit EZH2 interagiert .

1. Bachmann J et al. (2011) Division of labor by dual feedback regulators controls JAK2/STAT5 signaling over broad ligand range. Mol Syst Bio 7:516.
2. Banks AS et al. (2005) Deletion of SOCS7 leads to enhanced insulin action and enlarged islets of Langerhans. J Clin Investig 115:2462–2471.
3. Engblom D et al. (2007) Direct glucocorticoid receptor-Stat5 interaction in hepatocytes controls body size and maturation-related gene expression. Genes Dev 21:1157–1162.
4. Greenhalgh CJ et al. (2001) Negative regulation of cytokine signaling. J Leukoc Biol 70:348–356.
5. Heltemes-Harris LM et al. (2012) The role of STAT5 in lymphocyte development and transformation. Curr. Opin. Immunol 24:146–152.
6. Hosui A et al. (2009) Loss of STAT5 causes liver fibrosis and cancer development through increased TGF-{beta} and STAT3 activation. .J Exp Med  206:819–831.
7. Kaltenecker D et al. (2017) Adipocyte STAT5 deficiency promotes adiposity and impairs lipid mobilisation in mice. Diabetologia 60:296–305.
8. Hennighausen L et al. (2008) Interpretation of cytokine signaling through the transcription factors STAT5A and STAT5B. Genes Dev 22:711–721.
9. Mullen M et al. (2016) Leptin-Induced JAK/STAT Signaling and Cancer Growth. Vaccines 4;:26
10. Nakajima H et al. (2001) Functional interaction of STAT5 and nuclear receptor co-repressor SMRT: Implications in negative regulation of STAT5-dependent transcription. EMBO J 20:6836–6844.
11. Pfitzner E et al. (1998) p300/CREB-binding protein enhances the prolactin-mediated transcriptional induction through direct interaction with the transactivation domain of Stat5, but does not participate in the Stat5-mediated suppression of the glucocorticoid response. Mo. Endocrinol 12:1582–1593.
12. Rawlings JS et al. (2004) The JAK/STAT signaling pathway. . Cell Sci 117:1281–1283.
13. Sefat-E-Khuda et al. (2004) The Sac3 homologue shd1 is involved in mitotic progression in mammalian cells. J Biol Chem 279:46182–46190.
14. Szelag M et al. (2016) Targeted inhibition of STATs and IRFs as a potential treatment strategy in cardiovascular disease atherosclerosis and inflammation. Oncotarget 7:48788–48812.
15. Yamaoka K et al. (2004) The Janus kinases (Jaks) Genome Biol5:253.
16. Yu CL et al. (2000) Cytosolic tyrosine dephosphorylation of STAT5. Potential role of SHP-2 in STAT5 regulation. J Biol Chem 275:599–604.