SCN1A-Gen

Das SCN1A-Gen (SCN1A steht für: Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 1) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 2q24.3 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist SCN2A.  Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten.

Spannungsabhängige Natriumkanäle sind heteromere Komplexe, die den Natriumaustausch zwischen intrazellulären und extrazellulären Räumen regulieren und für die Erzeugung und Ausbreitung von Aktionspotenzialen in Muskelzellen und Neuronen wesentlich sind. Jeder Natriumkanal besteht aus einer großen, porenbildenden, glykosylierten Alpha-Untereinheit und zwei kleineren Beta-Untereinheiten. Dieses Gen kodiert für die Alpha-Untereinheit des Natriumkanals, die vier homologe Domänen aufweist, von denen jede sechs Transmembranbereiche enthält. Allelische Varianten dieses Gens werden mit generalisierter Epilepsie mit fiebrigen Anfällen und epileptischer Enzephalopathie in Verbindung gebracht.

Das kodierte Protein Vvermittelt die spannungsabhängige Natrium-Ionen-Permeabilität von erregbaren Membranen. Das Protein nimmt als Reaktion auf die Spannungsdifferenz über der Membran geöffnete oder geschlossene Konformationen an und bildet einen natriumselektiven Kanal, durch den Na(+)-Ionen in Abhängigkeit von ihrem elektrochemischen Gradienten passieren können (Lossin C et al. 2003). Spielt eine Schlüsselrolle im Gehirn, indem es wahrscheinlich den Zeitpunkt der Freisetzung von Neurotransmittern in Neuronen reguliert. Ist an der sensorischen Wahrnehmung von mechanischem Schmerz beteiligt: Die Aktivierung in somatosensorischen Neuronen löst Schmerzen ohne neurogene Entzündung aus und führt zu einer Überempfindlichkeit gegenüber mechanischen, aber nicht thermischen Reizen.

Zu den Krankheiten, die mit SCN1A assoziiert sind, gehören das Dravet-Syndrom (Chilcott E et al. 2022), eine Form der Epilepsie und die „Familiäre hemiplegische Migräne“. Bemerkenswert ist das assoziative Auftreten dieser neurologischen Erkrankung mit einem Melkersson-Rosenthal-Syndrom.

Vererbungsmodus/Genetik: SCN1A-Anfallsleiden werden autosomal dominant vererbt. Ein Proband mit einer SCN1A-Anfallserkrankung kann eine vererbte oder eine de novo pathogene Variante aufweisen. Der Anteil der Fälle, die durch de novo pathogene Varianten verursacht werden, variiert je nach Phänotyp: Der Prozentsatz der Probanden mit einer SCN1A-Anfallserkrankung und einem betroffenen Elternteil nimmt mit zunehmender Schwere des Phänotyps bei den Probanden ab; so sind die meisten SCN1A-bedingten schweren myoklonischen Epilepsien im Kindesalter (SCN1A-SMEI) und ICE-GTC das Ergebnis einer de novo pathogenen Variante. Jedes Kind einer Person mit einer SCN1A-Anfallserkrankung hat eine 50-prozentige Chance, die pathogene Variante zu erben; das Risiko, Anfälle zu entwickeln, liegt jedoch aufgrund der geringeren Penetranz unter 100 %. Eine pränatale Diagnose für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko ist möglich, wenn die pathogene Variante in der Familie bekannt ist.

Spannungsabhängige Natriumkanäle (NaV) sind für die Auslösung und Ausbreitung von Aktionspotenzialen in erregbaren Zellen, einschließlich Nerven-, Muskel- und neuroendokrinen Zelltypen, verantwortlich. Sie werden auch in geringen Mengen in nicht erregbaren Zellen exprimiert, wobei ihre physiologische Rolle unklar ist.

1. Chilcott E et al. (2022) Genetic therapeutic advancements for Dravet Syndrome. Epilepsy Behav132:108741.
2. de Lange IM et al. (2019) Outcomes and comorbidities of SCN1A-related seizure disorders. Epilepsy Behav 90:252-259.
3. Lossin C et al. (2003) Epilepsy-associated dysfunction in the voltage-gated neuronal sodium channel SCN1A. J Neurosci 23:11289-95.