RNase L

RNase L ist das Akronym für Ribonuklease L ( L für latent), ein Enzym das nur unter einer viralen Infektion aktiviert wird, wenn eine enge Bindung der inaktiven Form des Proteins mit einer viralen dsRNA, bestehend aus der ssRNA des Retrovirus und ihrem komplementären Strang, stattfindet. RNase L ist nur in sehr geringen Mengen während des normalen Zellzyklus vorhanden.

Wenn Interferone an Zellrezeptoren binden, aktiviert das Zytokin die Transkription von etwa 300 Genen, um den antiviralen Aktivitäts-Zustand herbeizuführen, darunter auch das RNase L-Gen (Chromosom1q25.3), das für die RNase L kodiert. Sobald OAS1 (2'-5'-Oligoadenylat-Synthetase 1) aktiv ist, wandelt diese Synthetase ATP in Pyrophosphat und 2'-5'-verknüpfte Oligoadenylate (2-5A) um, die am 5'-Ende phosphoryliert werden. 2-5 A-Moleküle binden dann an RNase L und fördern deren Aktivierung durch Dimerisierung. In ihrer aktivierten Form spaltet RNase L alle RNA-Moleküle in der Zelle, was zu Autophagie und Apoptose führt. Einige der entstehenden RNA-Fragmente sind in der Lage die Produktion von IFN-β weiter induzieren (Birdwell LD et al. 2016).

RNase L ist Teil der körpereigenen Immunabwehr, nämlich des „antiviralen Zustands“ der Zelle. Wenn sich eine Zelle in einem Interferon (IFN)-induzierbaren antiviralen Zustand befindet, ist sie sehr widerstandsfähig gegen virale Angriffe. Dieser antivirale Zustand wird zum Teil durch das 2',5'-Oligoadenylat (2-5A)-Synthetase (OAS)/RNase L-Weg vermittelt. RNase L schränkt virale Infektionen ein, indem es virale und zelluläre RNA abbaut, Autophagie und Apoptose induziert und RNA-Abbauprodukte produziert, die die Produktion von Typ-I-Interferonen (IFNs) über RIG-I-ähnliche Rezeptoren verstärken (Banerjee S et al. 2014).  

Der OAS/RNase L-Weg ist gegen viele Viren aktiv.

Bemerkung: Erstaunlicherweise haben Viren sich auf verschiedene Weise entwickelt, um „diesem Abwehrmechanismus zu entgehen“. So agiert das Influenzavirus A stromaufwärts, indem es doppelsträngige RNA durch sein NS1-Protein versteckt. Das durch das murine Coronavirus (Maushepatitis-Virus) produziert ein nicht-strukturelles Protein 2 (NS2). Hierbei handelt es sich um eine 2',5'-Phosphodiesterase (PDE), die in der Lage ist die 2',5'-Oligoadenylat (2-5A)-Synthetase 2-5A zu spalten. Hierdurch wird die Aktivierung der RNase L antagonisiert (Banerjee S et al. 2014). Die Tatsache, dass sich virale Proteine so entwickelt haben, dass sie spezifisch die RNase L antagonisieren, verdeutlicht die Bedeutung dieses speziellen IFN-Effektors in viral infizierten Zellen (Drappier M et al. 2014).

Es konnte gezeigt werden, dass RNase L an vielen infektiösen Krankheiten beteiligt ist. Heterozygote Keimbahnmutation im Gen, das für Ribonuklease L (RNASEL; 180435) auf Chromosom 1q25 kodiert wurde mit dem hereditären Prostatakarzinom-1 (HPC1) assoziiert(Carpten J et al. 2002; Cher M L et al. 1996). Spätere haben diesen Zusammenhang nicht bestätigt (Daugherty SE et al. 2007).

1. Banerjee S et al. (2014) Cell-type-specific effects of RNase L on viral induction of beta interferon. mBio 5:e00856-14.
2. Carpten J et al. (2002) Germline mutations in the ribonuclease L gene in families showing linkage with HPC1. Nature Genet 30: 181-184
3. Cher M L et al. (1996) Genetic alterations in untreated metastases and androgen-independent prostate cancer detected by comparative genomic hybridization and allelotyping. Cancer Res 56: 3091-3102
4. Daugherty SE et al. (2007) RNASEL Arg462Gln polymorphism and prostate cancer in PLCO. Prostate 67:849-854.
5. Drappier M et al. (2014) The OAS/RNaseL pathway and its inhibition by viruses. Virologie (Montrouge) 18:264-277.
6. Xia J et al. (2019) Evidence from 40 Studies that 2 Common Single-Nucleotide Polymorphisms (SNPs) of RNASEL Gene Affect Prostate Cancer Susceptibility: A Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)-Compliant Meta-Analysis. Med Sci Monit 25:8315-8325.