Leptin

Leptin gehört zur Familie der long-chain helical Zytokine (Matarese G 2000). Leptin wird vom Fettgewebe, Magenepithel und Gehirnzellen exprimiert (Bado A et al. 1998). Im Hypothalamus stimuliert Leptin die metabolische Rate und wirkt Appetit-hemmend. Leptin besitzt regulatorische Funktionen in der Angiogenese, Homöostase, Hämatopoese, Thermogenese und Chondrogenese. Leptin beeinflusst zusätzlich neuroendokrine und immunologische Prozesse (Fantuzzi G et al. 2000). So wirkt bspw. Leptin, indem es z.B. als proinflammatorisches Zytokin in Monozyten und Lymphozyten agiert und dadurch die Produktion von Th1-Typ Zytokinen fördert.
Des weiteren nimmt Leptin Einfluss auf reproduktive Prozesse. Während der Schwangerschaft steigt die maternale Leptin Konzentration an und sinkt nach der Geburt wieder ab. Leptin beeinflusst den Schwangerschaftsverlauf, indem es die Funktion und Reifung der Ovarien und die Entwicklung des Embryos reguliert (Cervero A et al. 2004). Zudem fördert Leptin die Proliferation von Trophoblasten, das fetale Wachstum und die Laktation.In Osteoblasten, Monozyten, eosinophilen Granulozyten und weiteren Zellen wirkt Leptin anti-apoptotisch (Conus S et al. 2005).

Leptin ist ein Ligand des Leptin Rezeptors (ObR, LEPR). Der Leptin Rezeptor gehört zur gp130 Familie der Zytokin Rezeptoren (Tartaglia LA et al. 1995). Über seine zytosolische Domäne ist der Leptin Rezeptor mit Tyrosinkinasen assoziiert. Er besitzt keine eigene Tyrosinkinaseaktivität. Durch alternatives Spleißen entstehen die 6 Leptin Rezeptor Isoformen: ObRa, ObRb, ObRc, ObRd, ObRe und ObRf (Harvey J et al. 2003).

Leptin selbst ist ein Zielgen des nukleären Rezeptors PPARγ und somit auch ein Zielgen von RXRα, dem heterodimeren Partner von PPARγ. RXRα und PPARγ sind wahrscheinlich auch an der Regulation von Leptin in der Plazenta beteiligt. RXR Agonisten sind in der Lage die Leptin Expression regulieren und dadurch den Schwangerschaftsverlauf positiv beeinflussen. Des Weiteren nimmt Leptin Einfluss auf reproduktive Prozesse. Während der Schwangerschaft steigt die maternale Leptin Konzentration an und sinkt nach der Geburt wieder ab. Leptin beeinflusst den Schwangerschaftsverlauf, indem es die Funktion und Reifung der Ovarien und die Entwicklung des Embryos reguliert (Cervero A et al. 2004).

Zudem fördert Leptin die Proliferation von Trophoblasten, das fetale Wachstum und die Laktation.In Osteoblasten, Monozyten, eosinophilen Granulozyten und weiteren Zellen wirkt Leptin anti-apoptotisch (Conus S et al. 2005).

Leptin und Psoriasis:

Leptin ist ein vom WAT produziertes Hormon, das den Appetit und den Energiehaushalt reguliert. Sein Spiegel steht in Zusammenhang mit den Fettreserven und ist an entzündlichen Erkrankungen wie Psoriasis beteiligt. Erhöhte Leptinspiegel werden häufig im Plasma und in der Haut von Patienten mit Psoriasis beobachtet, insbesondere in schweren Fällen, und diese Spiegel stehen in Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung, wie durch den PASI angezeigt (Słuczanowska-Głabowska S et al. 2023; Wang R et al. 2024)

 Der Hauptbeitrag von Leptin zur Psoriasis liegt in seiner Fähigkeit, Entzündungen zu verstärken, indem es die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1, IL-6, CXCL8 und TNF-α stimuliert, die eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Entzündungsreaktion spielen (19,43). Diese Kaskade fördert eine Th1/Th17-Immunantwort, die zu erhöhten IL-17- und IL-23-Spiegeln führt, welche die charakteristischen Symptome der Erkrankung verschlimmern (Su X et al. 2020;  Su X et al. 2021).

Leptin moduliert auch die Funktion der Immunzellen, indem es die Differenzierung von Th17-Zellen fördert. Dieser Effekt wird durch die Hochregulation des Retinsäure-Rezeptor-verwandten Orphan-Rezeptors γ t vermittelt, einem wichtigen Transkriptionsfaktor, der an der Entwicklung von Th17-Zellen beteiligt ist und somit zur Akkumulation von IL-17 beiträgt (Yu Y et al. 2013). Darüber hinaus reduziert Leptin die Anzahl und Funktionalität von Tregs, verringert deren Produktion von IL-10 und verschlimmert die Entzündung weiter (Walendzik K et al. 2020). Monoklonale Anti-Leptin-Antikörper verstärken nachweislich die Treg-Proliferation, während Leptinrezeptorantagonisten die Foxp3-Expression erhöhen und die IL-17-Produktion hemmen können, was die Rolle von Leptin bei der Immunregulation unterstreicht. Darüber hinaus aktiviert Leptin den Janus-Kinase (JAK)/Signaltransduktor und Aktivator der Transkription 3 (STAT3)-Signalweg, der die Entzündungsreaktion verstärkt und die Angiogenese in psoriatischen Läsionen fördert, wodurch die anhaltende Entzündung und das Fortschreiten der Erkrankung unterstützt werden (Calautti E et al. 2018).

In Keratinozyten beeinflusst Leptin die Proliferation und Funktion, indem es die Freisetzung von Amphiregulin stimuliert, einem Wachstumsfaktor, der die Keratinozytenproliferation beschleunigt und zur Hyperproliferation beiträgt, die bei psoriatischen Läsionen beobachtet wird (51). Darüber hinaus reguliert Leptin die Expression von Chemokinen wie CXCL8, CXCL1 und CCL20 hoch, wodurch die Keratinozytenproliferation und Entzündung weiter stimuliert werden. Es wirkt synergistisch mit IL-17A, um die Expression dieser Chemokine und hBD2 über mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPK) und JAK2-Signalwege zu verstärken, was zu einer gestörten Keratinozytenreifung und einer übermäßigen Expression krankheitsrelevanter Gene führt (Kanda N  et al. 2008).

1. Bado A et al. (1998) The stomach is a source of leptin. Nature 394: 790-793.
2. Calautti E et al. (2018) Psoriasis: A STAT3-centric view. Int J Mol Sci 19:1712018.
3. Cervero A et al. (2004) The leptin system during human endometrial receptivity and preimplantation development. J Clin Endocrinol Metab 89:2442-2451.
4. Conus S et al. (2005) Leptin is an eosinophil survival factor. J Allergy Clin Immunol 116:1228-1234.
5. Fantuzzi G et al. (2000) Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J Leukoc Biol 68: 437-46.
6. Harvey J et al. (2003) Leptin in the CNS: much more than a satiety signal. Neuropharmacology 44: 845-854.
7. Kanda N  et al. (2008) Leptin enhances human beta-defensin-2 production in human keratinocytes. Endocrinology. 149:5189–5198.
8. Matarese G (2000) Leptin and the immune system: how nutritional status influences the immune response. Eur Cytokine Netw 11:7-14.
9. Schwartz MW et al. (2000) Central nervous system control of food intake. Nature 404: 661-671.
10. Słuczanowska-Głabowska S et al. (2023) Adiponectin, leptin and resistin in patients with psoriasis. J Clin Med 12:6632023.
11. Su X et al. (2020) The important role of leptin in modulating the risk of dermatological diseases. Front Immunol 11:5935642020.
12. Su X et al. (2021) Leptin in skin disease modulation. Clin Chim Acta 516:8–14.
13. Takaya K et al.(1996) Molecular cloning of rat leptin receptor isoform complementary DNAs--identification of a missense mutation in Zucker fatty (fa/fa) rats. Biochem Biophys Res Commun 225: 75-83.
14. Tartaglia LA et al. (1995) Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell 83: 1263-1271.
15. Walendzik K et al. (2020) The transcription factor FOXN1 regulates skin adipogenesis and affects susceptibility to diet-induced obesity. J Invest Dermatol 140:1166–1175.
16. Wang R et al. (2024) Leptin induces altered differentiation of keratinocytes by inducing insulin resistance: Implications for metabolic syndrome-induced resistance of psoriatic therapy. J Dermatolog Treat 35:2309305
17. Yamashita H et al. (2001) Leptin administration prevents spontaneous gestational diabetes in heterozygous Lepr(db/+) mice: effects on placental leptin and fetal growth. Endocrinology 142: 2888-2897.
18. Yu Y et al. (2013) Cutting edge: Leptin-induced RORγt expression in CD4+ T cells promotes Th17 responses in systemic lupus erythematosus. J Immunol 190:3054–3058.