RELA-Gen

Das RELA-Gen (RELA steht für „V-Rel Avian Reticuloendotheliosis Viral Oncogene Homolog A“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 11q13.1 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden vier Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren.

NF-kappa-B ist ein ubiquitärer Transkriptionsfaktor, der an mehreren biologischen Prozessen beteiligt ist. Er wird im Zytoplasma durch spezifische Inhibitoren in einem inaktiven Zustand gehalten. Nach Abbau des Inhibitors wandert NF-kappa-B in den Zellkern und aktiviert die Transkription bestimmter Gene. NF-kappa-B besteht aus NFKB1 oder NFKB2, die entweder an REL, RELA oder RELB gebunden sind. Die am häufigsten vorkommende Form von NF-kappa-B ist NFKB1, das mit dem Produkt dieses Gens, RELA, komplexiert.

Zu den Krankheiten, die mit RELA assoziiert sind, gehören:

• Autoinflammatorische Erkrankung, familiär, Behcet-ähnlich 3

und

• das RELA-Haploinsuffizienz-Syndrom

NF-kappa-B ist ein pleiotroper Transkriptionsfaktor, der in fast allen Zelltypen vorkommt und der Endpunkt einer Reihe von Signaltransduktionsereignissen ist, die durch eine Vielzahl von Reizen ausgelöst werden, die mit vielen biologischen Prozessen wie Entzündung, Immunität, Differenzierung, Zellwachstum, Tumorentstehung und Apoptose zusammenhängen. NF-kappa-B ist ein homo- oder heterodimerer Komplex, der aus den Rel-ähnliche Domänen enthaltenden Proteinen RELA/p65, RELB, NFKB1/p105, NFKB1/p50, REL und NFKB2/p52 besteht. Der heterodimere RELA-NFKB1-Komplex scheint der häufigste zu sein. Die Dimere binden an Kappa-B-Stellen in der DNA ihrer Zielgene, und die einzelnen Dimere haben unterschiedliche Präferenzen für verschiedene Kappa-B-Stellen, die sie mit unterschiedlicher Affinität und Spezifität binden können. Verschiedene Dimerkombinationen wirken als Transkriptionsaktivatoren bzw. -repressoren.

Die heterodimeren NF-kappa-B-Komplexe RELA-NFKB1 und RELA-REL fungieren zum Beispiel als Transkriptionsaktivatoren. NF-kappa-B wird durch verschiedene Mechanismen der posttranslationalen Modifikation und der subzellulären Kompartimentierung sowie durch Wechselwirkungen mit anderen Kofaktoren oder Corepressoren kontrolliert.

NF-kappa-B-Komplexe werden im Zytoplasma in einem inaktiven Zustand gehalten und sind mit Mitgliedern der NF-kappa-B-Inhibitor-Familie (I-kappa-B) komplexiert. Bei einem herkömmlichen Aktivierungsweg wird I-kappa-B durch I-kappa-B-Kinasen (IKKs) als Reaktion auf verschiedene Aktivatoren phosphoryliert und anschließend abgebaut, wodurch der aktive NF-kappa-B-Komplex freigesetzt wird, der in den Zellkern wandert. Die hemmende Wirkung von I-kappa-B auf NF-kappa-B durch Verbleib im Zytoplasma wird in erster Linie durch die Wechselwirkung mit RELA ausgeübt. RELA weist eine schwache DNA-Bindungsstelle auf, die direkt zur DNA-Bindung im NF-kappa-B-Komplex beitragen könnte (Bettelli E et al. 2005). Neben seiner Aktivität als direkter Transkriptionsaktivator ist es auch in der Lage, die Zugänglichkeit von Promotoren für Transkriptionsfaktoren zu modulieren und dadurch indirekt die Genexpression zu regulieren. Assoziiert mit Chromatin in der NF-kappa-B-Promotorregion durch Assoziation mit DDX1. Wesentlich für die Zytokin-Genexpression in T-Zellen (Yin X et al. 2021). Der homodimere NF-kappa-B-Komplex RELA-RELA scheint an der Invasin-vermittelten Aktivierung der IL-8-Expression beteiligt zu sein. Wichtiger Transkriptionsfaktor, der die IFN-Reaktion während der SARS-CoV-2-Infektion reguliert.

1. Badran YR et al. (2017) Human RELA haploinsufficiency results in autosomaldominant chronic mucocutaneous ulceration. J Exp Med 214:1937-1947
2. Bettelli E et al. (2005) Foxp3 interacts with nuclear factor of activated T cells and NF-kappa B to repress cytokine gene expression and effector functions of T helper cells. Proc Natl Acad Sci U S A 102:5138-43.
3. Comrie WA et al. (2018) RELA haploinsufficiency in CD4 lymphoproliferative disease with autoimmune cytopenias. J Allergy Clin Immunol 141:1507-1510.
4. Uhlig HH (2013) Monogenic diseases associated with intestinal inflammation: implications for the understanding of inflammatory bowel disease. Gut 62:1795–805
5. Yin X et al. (2021) MDA5 Governs the Innate Immune Response to SARS-CoV-2 in Lung Epithelial Cells. Cell Rep 34:108628.