PTPRC-Gen

PTPRC ist das Akronym für „Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type C“.  Das Gen
ist auf Chromosom 1q31.3-q32.1 lokalisiert und kodiert ein Protein, das als Leukozyten-Common-Antigen (LCA) oder CD45 bekannt ist. CD45 ist ein wichtiges Leukozyten-Zelloberflächenmolekül mit hohem Molekulargewicht. Es gehört zur Familie der Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTP). PTPs sind als Signalmoleküle bekannt, die eine Vielzahl von zellulären Prozessen wie Zellwachstum, Differenzierung, Mitose und onkogene Transformation regulieren. CD45 wird auf allen hämatopoetischen Zellen außer reifen Erythrozyten und ihren unmittelbaren Vorläufern exprimiert. Es wird jedoch nicht auf anderen differenzierten Geweben gefunden; daher kann es als antigener Marker verwendet werden, um undifferenzierte hämatopoetische Tumoren zu identifizieren.

CD45 als Protein-Tyrosin-Phosphatase enthält eine extrazelluläre Domäne, ein einzelnes Transmembransegment und zwei tandemartige intrazytoplasmatische katalytische Domänen und wird daher als PTP vom Rezeptortyp eingestuft. CD45  ist ein wesentlicher Regulator der T- und B-Zell-Antigenrezeptor-Signalübertragung. Er funktioniert entweder durch direkte Interaktion mit Komponenten der Antigenrezeptorkomplexe oder durch Aktivierung verschiedener Kinasen der Src-Familie, die für die Antigenrezeptor-Signalübertragung erforderlich sind. PTPRC unterdrückt auch JAK-Kinasen und fungiert somit als Regulator der Zytokinrezeptor-Signalübertragung. Bekannt sind alternativ gespleißte Transkriptvarianten des PTPRC -Gens, die für verschiedene Isoformen kodieren. Zu den verwandten Signalwegen gehören der Jak-Stat-Signalweg und der B-Zell-Rezeptor-Signalweg (KEGG). Ein wichtiger Paralog des Gens ist PTPRS.

Zu den Krankheiten, die mit PTPRC assoziiert sind, gehören die: „Schwere kombinierte Immunschwäche, autosomal rezessiv, T-Zell-negativ, B-Zell-positiv, Nk-Zell-positiv“ (SCID; 608971).

Tchilian et al. (2001) kamen zu dem Schluss, dass ein CD45-Screening bei Patienten mit ansonsten ungeklärter Immunschwäche durchgeführt werden sollte.

SCHWERER KOMBINIERTER IMMUNDEFEKT, AUTOSOMAL REZESSIV, T-ZELLEN-NEGATIV, B-ZELLEN-POSITIV, NK-ZELLEN-POSITIV

Bei einem Kind mit T-, B+, NK+ SCID (608971) stellten Kung et al. (2000) eine zusammengesetzte Heterozygotie am PTPRC-Gen fest: Das von der Mutter geerbte Allel trug eine große Deletion, während das andere Allel einen G-zu-A-Übergang an Position +1 der Donor-Spleißstelle von Intron 13 aufwies. Da der Vater die Mutation nicht trug, war das Allel vermutlich spontan mutiert (obwohl die Vaterschaft zum Schutz der Privatsphäre der Familie nicht genetisch nachgewiesen wurde).

SCHWERE KOMBINIERTE IMMUNSCHWÄCHE, AUTOSOMAL REZESSIV, T-ZELLEN-NEGATIV, B-ZELLEN-POSITIV, NK-ZELLEN-POSITIV

Bei einem kurdischen Säugling mit T-, B+, NK+ SCID (608971) identifizierten Tchilian et al. (2001) eine 6-bp-Deletion am Nukleotid 1168 im Exon 11 des PTPRC-Gens, die zur Deletion von 2 Aminosäuren im Fibronektin-Typ-III-Modul der extrazellulären Domäne führte. Die Mutation führte zu einer fehlenden Oberflächen-PTPRC-Expression.

SCHWERE KOMBINIERTE IMMUNSCHWÄCHE, AUTOSOMAL REZESSIV, T-ZELLEN-NEGATIV, B-ZELLEN-POSITIV, NK-ZELLEN-POSITIV

Roberts et al. (2012) identifizierten einen Jungen mit T-Zell-negativem, B-Zell-positivem, NK-Zell-positivem SCID (608971), der von nicht blutsverwandten Eltern geboren wurde. Der Patient wies keine CD45-Expression auf und wurde im Alter von 10 Monaten erfolgreich mit einer mütterlichen Knochenmarktransplantation behandelt. Eine SNP-Array- und Ganz-Exon-Sequenzierungsanalyse ergab, dass die Mutter des Patienten heterozygot für eine A-zu-T-Transversion am Nukleotid 1618 des CD45-Gens war. Die väterlichen Allele wiesen keine nachweisbare Mutation auf. Das fehlerhafte Chromosom trug auch Mutationen in 7 anderen Genen, von denen man annimmt, dass sie schädliche Auswirkungen auf die Proteinfunktion haben.

1. Akao Y et al. (1987) Chromosomal assignments of genes coding for human leukocyte common antigen, T-200, and lymphocyte function-associated antigen 1, LFA-1 beta subunit. Somat Cell Molec Genet 13: 273-278.
2. Boxall S et al. (2004) Disease associations and altered immune function in CD45 138G variant carriers. Hum Molec Genet 13: 2377-2384.
3. Cale CM et al. (1997) Severe combined immunodeficiency with abnormalities in expression of the common leucocyte antigen, CD45. Arch. Dis. Child. 76: 163-164.
4. Kung C et al. (2000) Mutations in the tyrosine phosphatase CD45 gene in a child with severe combined immunodeficiency disease. Nature Med 6: 343-345
5. Roberts JL et al. (2012) CD45-deficient severe combined immunodeficiency caused by uniparental disomy. Proc. Nat. Acad. Sci. 109: 10456-10461
6. Tchilian EZ et al. (2001) A deletion in the gene encoding the CD45 antigen in a patient with SCID. J. Immun. 166: 1308-1313.