Pretomanid

Pretomanid ist als Nitroimidazo-Oxazin mit der Summenformel C14H12F3N3O5, ein Nitroimidazol-Prodrug zur Behandlung der Tuberkulose. Damit der Arzneistoff seine Wirkung entfalten kann, muss Pretomanid über eine Reduktion einer aromatischen Nitrogruppe aktiviert werden. Das geschieht über das Coenzyms F420 des Tuberkulose-Erregers Mycobacterium tuberculosis. Pretomanid wurde aus 100 Nitroimidazopyran-Derivaten ausgewählt. Es erwies sich in präklinischen Studien zwar nicht als das wirksamste Mittel, aber das mit der besten oralen Bioverfügbarkeit.

Pretomanid darf nur in Kombination mit Bedaquilin (Sirturo®) und Linezolid (Zyvoxid®) eingesetzt werden und zwar bei Patienten mit extrem resistenter Tb (XDR-Tb) oder bei Patienten mit multiresistenter Tb (MDR-Tb), die eine andere Therapie nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen. Zulassungsrelevant war die Nix-TB-Studie, im Rahmen derer in 3 Kliniken in Südafrika 109 Patienten mit Pretomanid behandelt wurden. Die Patientencharakteristika und auch die Kombinationspartner von Pretomanid entsprachen denen, für die nun auch die Zulassung erteilt wurde. Nach einer 6-monatigen Behandlung und einer 6-monatigen Nachbeobachtungszeit waren 95 von 107 Patienten (89 Prozent) frei von Tuberkulose. Damit war die neue Kombitherapie signifikant erfolgreicher als bisherige Regime zur Behandlung von XDR-Tb. Bei 2 Patienten wurde die Therapie auf 9 Monate verlängert.

Die FDA hat 2019 Pretomanid zur Behandlung hochresistenter Tuberkulose zugelassen, es ist seit über 50 Jahren erst das dritte neue Antituberkulosemittel, das die Zulassung erhält. Die Kombination mit Bedaquilin und Linezolid soll die Behandlungsdauer bei extrem resistenter TB (XDR-TB) verkürzen und die Heilungsrate erhöhen (Ignatius EH et al. 2019). Aktuell liegt die Heilungsrate bei XDR-B bei lediglich 34 %. Zum Vergleich: In Studien zeigte die Tripeltherapie aus Pretomanid, Bedaquilin und Linezolid Heilungsraten von 89% (Dheda K et al. 2019). Zulassungsinhaber ist die TB Alliance – eine nicht-profitorientierte Produktentwicklungspartnerschaft.

Pretomanid wird oral in Kombination mit Bedaquilin und Linezolid bei Erwachsenen zur Behandlung extrem resistenter Tuberkulose oder bei Unverträglichkeit der Tuberkulosebehandlung oder bei Nichtansprechen der Therapie bei multiresistenter Lungentuberkulose eingesetzt (Bahuguna A et al. 2020). Folgende Dosierungen und Therapiezeiten sind vorgesehen:

• Pretomanid 200 mg einmal täglich oral für 26 Wochen
• Bedaquilin 400 mg einmal täglich oral für zwei Wochen, dann 200 mg oral dreimal pro Woche für 24 Wochen (Abstand zwischen den Dosen mindestens 48 Stunden)
• Linezolid 1200 mg täglich oral für 26 Wochen mit Dosisanpassungen bei bekannter Linezolid-Toxizität.

Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen neurogene Schäden, Akne, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hypoglykämie, Diarrhoe, Leberschäden.

Die Zulassung von Pretomanid wurde keinem einzelnen Pharmaunternehmen erteilt, sondern der Non-Profit-Organisation „TB Alliance“. TB Alliance ist eine Organisation aus einem Zusammenschluss von Regierungen und privaten Geldgebern, Forschungsinstituten und Pharmaunternehmen, die gemeinsam die Entwicklung und den Zugang zu neuen Tuberkulose-Medikamenten beschleunigen wollen.

Die FDA hatte den Zulassungsantrag von Pretomanid gemäß dem neu etablierten LPAD-Verfahren (Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs) sowie unter Priority- und Orphan-Drug bearbeitet.

1. TB Alliance  htt-Status ps://www.tballiance.org/portfolio/compound/pretomanid
2. Bahuguna A et al. (2020) An overview of new antitubercular drugs, drug candidates, and their targets. Med Res Rev 40:263-292.
3. Dheda K et al. (2019) The Lancet Respiratory Medicine Commission: 2019 update: epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med 7:820-826.
4. Ignatius EH et al. (2019) New Drugs for the Treatment of Tuberculosis. Clin Chest Med 40: 811-827.
5. Srivastava S et al. (2019) Duration of pretomanid/moxifloxacin/pyrazinamide therapy compared with standard therapy based on time-to-extinction mathematics. J Antimicrob Chemother doi: 10.1093/jac/dkz460
6. Tweed CD et al. (2019) Bedaquiline, moxifloxacin, pretomanid, and pyrazinamide during the first 8 weeks of treatment of patients with drug-susceptible or drug-resistant pulmonary tuberculosis: a multicentre, open-label, partially randomised, phase 2b trial. Lancet Respir Med 7:1048-1058.