Pitavastatin

Pitavastatin wird angewendet zur Senkung erhöhter Gesamtcholesterin (TC)- und LDL-C-Werte bei: erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie - einschließlich der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie – und kombinierter (gemischter) Dyslipidämie, wenn sich mit diätetischen und sonstigen nicht-medikamentösen Maßnahmen kein ausreichendes Ansprechen erzielen lässt.

Im Vergleich zu anderen Statinen ist Pitavastatin ein hochwirksamer 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer und ein effizienter Induktor des Hepatozyten-Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Rezeptors. Seine charakteristische Struktur (Heptenoat als Grundstruktur, ein Chinolin-Kernring und Seitenketten, die Fluorphenyl- und Cyclopropyl-Einheiten enthalten) sorgt für eine verbesserte Pharmakokinetik und eine signifikante LDL-C-senkende Wirkung bei niedrigen Dosen. Als Folge der Hemmung der hepatischen Cholesterinsynthese wird die Expression der LDL-Rezeptoren in der Leber erhöht. Dies begünstigt die Aufnahme von zirkulierendem LDL aus dem Blut und bewirkt so eine Senkung der Konzentrationen des Gesamtcholesterins (TC) und LDL-Cholesterins (LDL-C). Durch die Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber wird die VLDL-Sekretion ins Blut reduziert, so dass die Plasmaspiegel der Triglyzeride (TG) sinken.

Resorption:  Pitavastatin wird im oberen Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von einer Stunde nach oraler Gabe. Die Resorption wird von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die unveränderte Substanz unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf und wird im Jejunum und Ileum gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Pitavastatin beträgt 51 Prozent.

Verteilung: Pitavastatin liegt im menschlichen Plasma zu mehr als 99 Prozent an Proteine gebunden vor. Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 133 l. Pitavastatin wird von verschiedenen hepatischen Aufnahmetransportern, darunter OATP1B1 und OATP1B3, aktiv in die Hepatozyten, den Wirk- und Metabolisierungsort, transportiert.

Die Plasma-AUC ist variabel, wobei der höchste Wert etwa das 4-fache des niedrigsten beträgt. Nach Untersuchungen mit SLCO1B1 (dem für OATP1B1 kodierenden Gen) könnte sich die AUC-Variabilität möglicherweise zu einem großen Teil mit einem Polymorphismus dieses Gens erklären lassen. Pitavastatin ist kein Substrat für p-Glycoprotein.

Metabolisierung: Im Plasma liegt Pitavastatin überwiegend als unveränderte Substanz vor. Der Hauptmetabolit ist das inaktive Lakton, das von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT1A3 und 2B7) über ein Pitavastatin-Glucuronid-Esterkonjugat gebildet wird. Pitavastatin wird nur in minimalem Umfang über das CYP-System verstoffwechselt: CYP2C9 (und in geringerem Umfang CYP2C8) ist für die Metabolisierung von Pitavastatin zu Nebenmetaboliten zuständig.

Ausscheidung: Unverändertes Pitavastatin wird zwar von der Leber rasch in die Galle ausgeschieden, unterliegt aber einem enterohepatischen Kreislauf, so dass sich die Wirkdauer entsprechend verlängert. Weniger als 5 Prozent einer Pitavastatindosis werden renal eliminiert. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 5,7 (Einmalgabe) und 8,9 Stunden (Steady-State) und das geometrische Mittel der scheinbaren oralen Clearance beträgt nach Einmalgabe 43,4 l/h.

Eine Anwendung von Pitavastatin während der Schwangerschaft ist kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pitavastatin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die fetale Entwicklung unabdingbar sind, überwiegt das mögliche Risiko einer Hemmung der HMG CoA-Reduktase den Vorteil der Behandlung während der Schwangerschaft. Wenn eine Schwangerschaft in Planung ist, soll die Behandlung spätestens einen Monat vor der Konzeption abgesetzt werden. Wenn eine Patientin während der Anwendung von Pitavastatin schwanger wird, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Stillzeit: Pitavastatin darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Pitavastatin geht bei der Ratte in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Der Wirkstoff Pitavastatin ist in Form von Filmtabletten in den Stärken 1, 2 und 4 mg auf deutschem Markt verfügbar.

Die übliche Initialdosis beträgt 1 mg Pitavastatin einmal/Tag. Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen vorgenommen werden. Die Dosierung sollte nach den LDL-C-Spiegeln, dem Therapieziel und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell eingestellt werden. Die meisten Patienten benötigen eine Dosis von 2 mg. Die Tageshöchstdosis beträgt 4 mg.

Zu den häufigen (≥ 1/100, < 1/10) unter der Therapie mit Pitavastatin aufgetretenen Nebenwirkungen zählen:

• Kopfschmerzen
• Obstipation, Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit
• Myalgie, Arthralgie

Vermutet wurden Zusammenhänge zwischen:

• Angioödem: der PRAC ist der Auffassung, dass ein Kausalzusammenhang zwischen Pitavastatin und Angioödem hergestellt werden kann.
• Lupus-ähnliches Syndrom: es besteht eine begründete Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs zwischen Pitavastatin und Lupus-ähnlichem Syndrom.
• Gynäkomastie: es besteht eine begründete Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs zwischen Pitavastatin und Gynäkomastie.

Pitavastatin wird von verschiedenen hepatischen Aufnahmetransportern, unter anderem von OATP (Transportpolypeptid für organische Anionen) aktiv in die menschlichen Hepatozyten transportiert, was bei einigen der nachfolgend genannten Wechselwirkungen möglicherweise eine Rolle spielt.

• Ciclosporin: Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Ciclosporin mit Pitavastatin im Steady-State kam es zu einem 4,6-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin. Pitavastatin ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, kontraindiziert.
• Erythromycin: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Pitavastatin kam es zu einem 2,8-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin. Für die Dauer der Behandlung mit Erythromycin oder anderen Makrolid-Antibiotika wird eine vorübergehende Unterbrechung der Pitavastatin-Therapie empfohlen.
• Gemfibrozil und andere Fibrate: Die alleinige Anwendung von Fibraten geht gelegentlich mit Myopathie einher. Die gleichzeitige Anwendung von Fibraten mit Statinen ging vermehrt mit Myopathie und Rhabdomyolyse einher. In pharmakokinetischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Pitavastatin und Gemfibrozil zu einem 1,4-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin und die gleichzeitige Verabreichung von mit Fenofibrat zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin.
• Niacin: Bereits die alleinige Anwendung von Niacin kann mit Myopathie einhergehen und Rhabdomyolyse auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Niacin und Pitavastatin ist daher Vorsicht geboten.
• Fusidinsäure: Es liegen Meldungen über gravierende Muskelprobleme wie Rhabdomyolyse vor, die auf Wechselwirkungen zwischen Fusidinsäure und Statinen zurückgeführt werden. Für die Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure wird eine vorübergehende Unterbrechung der Pitavastatin-Therapie empfohlen.
• Rifampicin: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Pitavastatin kam es infolge einer verminderten hepatischen Aufnahme zu einem 1,3-fachen Anstieg der AUC von Pitavastatin.
• Proteasehemmer: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Pitavastatin kann es zu geringfügigen Veränderungen der AUC von Pitavastatin kommen.
• Warfarin: Die Steady-State-Pharmakokinetik und -Pharmakodynamik (INR und Prothrombinzeit) von Warfarin wurden bei gesunden Probanden bei gleichzeitiger Verabreichung von täglich 4 mg Pitavastatin nicht beeinflusst. Dennoch sollte analog zu anderen Statinen bei mit Warfarin behandelten Patienten bei zusätzlicher Anwendung von Pitavastatin die Prothrombinzeit oder der INR-Wert überwacht werden.

bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pitavastatin oder gegen sonstige Statine

bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen anhaltenden Anstiegen der Serumtransaminasen (auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwerts)

bei Patienten mit Myopathie

bei gleichzeitiger Ciclosporin-Therapie

während der Schwangerschaft, in der Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Verhütung

 

Neben Pitavastatin sind noch eine Reihe weiterer Statine auf dem deutschen Markt verfügbar, die sich hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik unterscheiden.

• Atorvastatin (t1⁄2-Elimination 14 h, CYP3A4)
• Fluvastatin (t1⁄2-Elimination 2,3 ± 0,9 h, mehrere CYP450-Abbauwege)
• Lovastatin (t1⁄2-Elimination 2 h, CYP3A4)
• Pravastatin (t1⁄2-Elimination 1,5-2 h, nicht über CYP450-System)
• Rosuvastatin (t1⁄2-Elimination 19 h, nur zu 10% metabolisiert, v.a. über CYP2C9)
• Simvastatin (t1⁄2-Elimination 1,9 h, CYP3A4)

Im Vergleich zu anderen Statinen ist Pitavastatin ein hochwirksamer 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer und ein effizienter Induktor des Hepatozyten-Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Rezeptors. Seine charakteristische Struktur (Heptenoat als Grundstruktur, ein Chinolin-Kernring und Seitenketten, die Fluorphenyl- und Cyclopropyl-Einheiten enthalten) sorgt für eine verbesserte Pharmakokinetik und eine signifikante LDL-C-senkende Wirkung bei niedrigen Dosen. Im Gegensatz zu anderen Statinen scheint die Cyclopropylgruppe auf dem Pitavastatin-Molekül das Medikament vom Stoffwechsel durch Cytochrom P450 (CYP) 3 A4 abzulenken und nur einen geringen Grad an klinisch unbedeutendem Stoffwechsel durch CYP2C9 zuzulassen. Daher wird Pitavastatin nur minimal metabolisiert; der Großteil der bioverfügbaren Fraktion einer oralen Dosis wird unverändert in der Galle ausgeschieden und vom Dünndarm resorbiert, um für die enterohepatische Rezirkulation bereit zu sein. Dieser Prozess ist wahrscheinlich für die im Vergleich zu den meisten anderen Statinen erhöhte Bioverfügbarkeit von Pitavastatin verantwortlich und trägt zu seiner verlängerten Wirkungsdauer bei.

Pitavastatin zeigte bei Patienten mit Hypercholesterinämie und metabolischem Syndrom signifikantere Veränderungen bei LDL-C, TG und HDL-C im Vergleich zum Ausgangswert bewirkte (Saito Y (2011)

Unter der Behandlung mit Pitavastatin kann Schwindel und Schläfrigkeit auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit sowie das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können!

1. Saito Y (2011)  Pitavastatin: an overview. Atheroscler Suppl 12:271-276.