Peroxisom-Proliferator-aktivierte-Rezeptor-gamma

Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte-Rezeptor-gamma (kurz: PPARgamma; PPARƴ) ist ein Rezeptorprotein, das zusammen mit PPARα [NR1C1] und PPARß [NR1C2] zur Superfamilie der zytosolischen Steroidrezeptoren zugehörig ist. PPARƴ wirkt als ligandenaktivierter Transkriptionsfaktor und wird ubiquitär exprimiert. Als natürliche Liganden des Rezeptorproteins wurden sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren, Eicosanoide und Prostaglandine identifiziert. Gesättigte Fettsäuren wie Stearin- und Palmitinsäure binden vorwiegend an PPARα. Diese sind jedoch eher schwache Liganden im Vergleich zu ungesättigten Fettsäuren (z.B. Linolsäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure).

PPARƴ ist sowohl im Zytosol als auch im Zellkern von Adipozyten lokalisiert und ist an der Differenzierung dieser Zellen beteiligt. Die PPARs können sowohl durch physiologische als auch durch pharmakologische Liganden aktiviert werden. Nach ihrer Aktivierung erfolgt die Bindung an einen ebenfalls aktivierten Retinoid-X-Rezeptor (RXR) (Mukherjee R et al. 1997). Dieser Komplex bindet an eine spezifische DNA-Sequenz, dem sog. DNA-Response-Element (PPAR response element kurz: PPRE) und induziert spezifische Gentranskriptionsmuster. Die Aktivierung der Gentranskription bewirkt eine verstärkte Bildung von Peroxisomen in den Zellen.

Die Aktivierung von PPARγ bewirkt v.a. eine Verbesserung des Glukosestoffwechsels sowie der Insulinsensitivität. und Makrophagen (Deeb S et al. 1998). PPARγ ist weiterhin ein zentraler Regulator in der Fettzelldifferenzierung und der Aufrechterhaltung spezifischer Fettzellfunktionen, wie z.B. Fettspeicherung in weißem Fettgewebe und Energieverbrauch in braunem Fettgewebe. Im Fettgewebe findet man auch die höchsten Expressionslevel dieser Rezeptoren.
Des Weiteren werden Insulinresistenz vermittelnde Adipozytokine (z.B. TNFα, Leptin, Resistin) vermindert ausgeschüttet (im Gegensatz zur vermehrten Freisetzung des antiatherogenen und antidiabetischen Adiponectin). Diese Veränderungen führen zur Verbesserung der Insulinsensitivität und der Glukosetoleranz sowie zur Verbesserung der diabetischen Dyslipidämie mit Senkung der Triglyzeridspiegel und einem Anstieg des HDL-Cholesterols.

Die Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten läuft über eine transkriptionelle Kaskade, in die neben PPARγ auch Transkriptionsfaktoren der CAAT/enhancer binding protein (C/EBP) -Familie involviert sind (Fajas L et al. 2002). Im Rahmen dieser Aktivierung wird die Aufnahme von freien Fettsäuren und die Triglyzeridsynthese gefördert. Außerdem findet eine Umverteilung von viszeralem hin zu subkutanem Fett statt.

Nachweislich ist eine Rolle von PPARƴ in der Pathogenese der Akne (Melnik B et al. 2018).

Weiterhin wird PPARγ in kardiovaskulärem Gewebe (Herz, Gefäße) exprimiert und vermittelt dort protektive Effekte. Weiterhin führt die Aktivierung von PPARγ zu antiinflammatorische Effekten.

Weitere Ergebnisse identifizieren PPARδ als Schlüsselregulator bei der Fettverbrennung im Fett- und Muskelgewebe, was ihn zu einem hoffnungsvollen target für die Zukunft der Wirkstoffentwicklung macht. An den PPARγ binden die Insulin-Sensitizer, wie Rosiglitazon oder Pioglitazon, die zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt werden.

Da die PPARs eine wichtige Rolle bei der Normalisierung metabolischer Dysfunktionen und Reduzierung kardiovaskulärer Risikofaktoren spielt, sind sie zu einem „drug target“ in der modernen Wirkstoffentwicklung geworden. Die in der Therapie des insulinresistenten Diabetes mellitus eingesetzten Glitazone haben den PPARγ als Zielstruktur. In der aktuellen Forschung werden PPARs als Lipidsensoren angesehen, die ernährungsbedingte Lipid- bzw. Fettsäurelevel in metabolische Aktivität umsetzen. Das kann bei einer energiearmen Diät zu Fettsäureabbau und bei einer energiereichen Ernährung zu Fettspeicherung im Körper führen.

Eine wichtige Gruppe der PPAR Agonisten stellen die Prostaglandine dar. Aus PGD2 entsteht 15-Deoxy-∆12,14-prostaglandin J2 , das  an PPARγ und PPARα bindet.

Bekannt sind Mutationen und Polymorphismen des PPAR gamma Proteins die mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden können:

• Carotid intimal medial thickness 1 OMIM: 609338
• Insulin resistance, severe, digenic OMIM: 604367
• Partielle familiäre Lipodystrophie Typ 3 OIMI:604367
• Obesity, severe OMIM 601665

1. Deeb S et al. (1998) A pro12ala substitution in PPAR-gamma-2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nature Genet 20: 284-287.
2. Fajas L et al. (2002) The retinoblastoma-histone deacetylase 3 complex inhibits PPAR-gamma and adipocyte differentiation. Dev. Cell 3: 903-910.
3. Fajas L et al. (2002) E2Fs regulate adipocyte differentiation. Dev. Cell 3: 39-49.
4. Ludtke A et al. (2007) Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma C190S mutation causes partial lipodystrophy. J. Clin. Endocr. Metab. 92: 2248-2255.
5. Melnik B et al. (2018) in: Plewig G et al. (Hrsg) Braun-Flaco`s Dermatologie, Veneroloie und Allergologie. Springer Reference Medizin S.1305.
6. Mukherjee R et al. (1997) Identification, characterization, and tissue distribution of human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) isoforms PPAR-gamma-2 versus PPAR-gamma-1 and activation with retinoid X receptor agonists and antagonists. J Biol Chem 272: 8071-8076.
7. Savage DB et al.(2002) Digenic inheritance of severe insulin resistance in a human pedigree. Nature Genet 31: 379-384.
8. Wang X L et al. (1999) Peroxisome proliferator-activated receptor gamma C161-T polymorphism and coronary artery disease. Cardiovasc. Res. 44: 588-594