NTRK-Fusionsgene

Fusionen der neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinasen (NTKR) sind bekannte Treiber der Onkogenese und können in seltenen Fällen auch beim Melanom eine Rolle spielen. Bei den NTRK-Fusionsgenen sind eine der drei neurotrophen Tyrosinkinasen (NTRK-1;NTRK- 2; NTRK -3) mit einem weiteren Gen verschmolzen. Jedes der 3 NTRK-Gene (NTRK1-Gen, NTRK2-Gen, NTRK3-Gen) befindet sich auf einem anderen Chromosom und kodiert für eine andere Tropomycin-Rezeptor-Kinase (TRK), so für TRKA, TRKB und TRKC. Tropomyosin-Rezeptor-Kinasen gehören zu der Gruppe der Rezeptor-Tyrosinkinasen und bestehen aus den Transmembranproteinen TRKA,B und C die von den entsprechenden Genen NTRK 1-3 kodiert werden. Sie werden in erster Linie in neuronalem Gewebe exprimiert  und sind wichtig für die Entwicklung des zentralen und peripheren Nervengewebes. Sie spielen auch eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zellüberlebens.

Da für Patienten mit NTKR-Fusionen bereits TRK-Inhibitoren zur Verfügung stehen, könnten sich auch für das Melanom in geeigneten Fällen Theeapieoptionen darstellen.   

NTRK-Fusionsgene entstehen durch Fusion eines  NTKR-Gens mit einem anderen unabhängigen Gen auf Grund einer nicht-homologen Endverknüpfung während des DNA-Reparaturprozesses. NTKR-Fusionsgene spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung maligner Tumoren. Sie führen zur Bildung chimärer, konstitutiv aktivierter Tyrosinkinasen, die über unterschiedliche Signalwege den Stoffwechsel und die Proliferation der Tumorzelle beeinflussen. Die verschiedenen NTRK-Gene finden sich an folgenden Genloci:

• NTRK1: Kodiert TrkA (Genlokus 1q21-q22).
• NTRK2: Kodiert TrkB  (Genlokus 9q22.17)
• NTRK3: Kodiert TrkC  (Genlokus15q25.9)

NTRK-Fusionsgene kommen bei verschiedenen malignen Tumoren vor, u.a. beim:

• kolorektalen Karzinom (CRC): TPM3-NTRK1, LMNA-NTRK1
• nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC): MPRIP-NTRK1, TPM53-NTRK1, TRIM24-NTRK2
• papillären Schilddrüsenkarzinom (PTC): PPL-NTRK1, RBPMS-NTRK3
• Mammakarzinom: ETV6-NTRK3
• Glioblastom: BCAN-NTRK1, NFASC-NTRK1
• Spitzoides Melanom: NTRK-Fusionen mit einer Prävalenz von 21-25% (Forschner A et al. 2022)
• Kutanes Melanom. NTRK-Fusionen mit einer Prävalenz <1% (Forschner A et al. 2022)1
• Mukosales Melanom. NTRK-Fusionen mit einer Prävalenz <1% (Forschner A et al. 2022)

Die Behandlung von Patienten mit NTRK-Fusions-positiven Krebserkrankungen mit einem TRK-Inhibitor der ersten Generation, wie Larotrectinib oder Entrectinib, ist mit hohen Ansprechraten (>75 %) verbunden, unabhängig von der Tumorhistologie. TRK-Inhibitoren der ersten Generation werden von den meisten Patienten gut vertragen. Der Nachteil: NTRK-Fusions-positive Krebserkrankungen werden im fortgeschrittenen Stadium schließlich resistent gegen die TRK-Hemmung; die Resistenz kann durch den Erwerb von NTRK-Kinasedomänenmutationen erworben werden. Glücklicherweise können bestimmte Resistenzmutationen durch TRK-Inhibitoren der zweiten Generation überwunden werden, darunter LOXO-195 und TPX-0005, die in klinischen Studien untersucht werden (Cocco E et al. 2018).

1. Barker PA et al. (1993) Tissue-specific alternative splicing generates two isoforms of the trkA receptor. J Biol Chem 268:15150-15157).
2. Forschner A et al. (2022) NTKR-Genfusionen beim Melanom: diagnostik, Prävalenz und mögliche Therapieresistenz. JDDG 18:1387-1493
3. Hempstead BL et al. (1991) High-affinity NGF binding requires coexpression of the trk proto-oncogene and the low-affinity NGF receptor. Nature 350:678-683.
4. Jing S et al. (1992) Nerve growth factor mediates signal transduction through trk homodimer receptors. Neuron 9:1067-1079