NOD2-Gen

Das NOD2-Gen (NOD2  steht für: Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2), auch NLRC2-Gen oder CARD15-Gen bezeichnet, ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 16p12-q21 lokalisiert ist. Das NOD2-Gen kodiert für den gleichnamigen Proteinrezeptor NOD2, einem zytoplasmatischen Erkennungsrezeptor (PPR). NOD2 oganisiert zusammen mit anderen PPRs die natürliche und erworbene Immunität über die Erkennung bakterieller Bestandteile von mikrobiellen (hochkonservierten) Polypeptidglykanen, die das Grundgerüst der bakteriellen Zellwand darstellen (Caruso R et al. 2014).

NOD2 gehört zu der Familie der NOD-like-Rezeptoren (NLR). Hierbei handelt es sich um zytoplasmatische (nicht membranständige) Proteinrezeptoren die v.a. bakterielle Lipopolysaccharide und Peptidoglykane erkennen. NOD-like-Rezeptoren gehören wie die Toll-like-Rezeptoren zu der großen Gruppe von Pathogenerkennungsrezeptoren (pathogen recognition receptors - PPR). Diese sind  in ihrer Struktur vergleichbar den PPRs von Pflanzen (bei Pflanzen diesen diese Proteine zur Abwehr von Fressfeinden). Sie sind nicht selten Ausgangspunkt allergischer Reaktionen beim Menschen). NOD-like-Rezeptoren rerpäsentieren eine wichtige Komponente der angeborenen Immunität.

Biochemisch kennzeichnen sich NOD-like-Rezeptoren (NLR) durch eine dreiteilige Domänenstruktur:

Zentral befindet sich die namengebende NOD-Domäne (nucleotide binding oligomerization domain - NOD), C-terminal befinden sich Leucin-reiche Sequenzen (Leucine-rich Repeats - LRR). N-terminal sind die Effektordomänen CARD, Pyrin oder BIR gebunden. Über die Leucin-reichen Andockstellen werden PAMPs (auch MAMPs-microbial/pathogen associated molecular pattern) erkannt und gebunden. Über die N-terminale Domäne wird definiert, welche Signalwege bei Aktivierung der Rezeptoren downstream induziert werden.

NOD-like-Rezeptoren aktivieren über die Expression von antimikrobiellen Peptiden (AMPs) eine inflammatorische Antwort. Weiterhin induzieren NOD-like-Rezeptoren über bisher nicht eindeutig geklärte Mechanismen Prozesse die Apoptose.

Prinzipiell können die NLRs  hinsichtlich ihrer Funktionalität in 2 Hauptgruppen unterteilt werden: In die  NLRC-Gruppe mit den beiden Hauptvertretern NOD1 und NOD2 sowie die Inflammasom aktivierenden NLRs mit ihren Hauptvertretern, den NLRPs.

NOD2 wird hauptsächlich von Monozyten, von Dendritischen Zellen und intestinalen Epithelzellen  produziert. NOD2 erkennt v.a. das bakterielle Muramyl-Dipeptid, ein für Bakterien essenzielles Protein der Bakterienwand. Das Erkennungssignal des Rezeptors führt über RICK und IKK-gamma zu einer Aktivierung des NF-KappaB-Signalwegs.

Polymorphismen der NOD1- und NOD2- Gene gehen mit einem erhöhten Risiko einher an Magenkarzinomen zu erkranken. Wahrscheinlich ist das erhöhte Karzinomrisiko durch eine erhöhte Besiedlung durch Helicobacter pylori bedingt, infolge der gestörten Immunabwehr. Auch diese Beobachtung unterstreicht die Bedeutung von intakten NOD-Rezeptoren in der Abwehr bakterieller Infektionen (Zhou YJ et al. 2015)

Mutationen im NOD2-Gen sind für die seltene familiäre „Early-onset Sarkoidose (EOS)“ dem sog.  Blau-Syndrom verantwortlich, einer meist vor dem 5. Lebensjahr sich manifestierenden Sarkoidose mit Arthritis, Uveitis und Exanthem. (Caso F et al. 2015).

Weiterhin sind Polymorphismen im NOD2-Gen assoziiert mit einem deutlich erhöhten Risiko an einem Morbus Crohn zu erkranken. Es wird angenommen, dass NOD2-Polymorphismen zu einer defizienten Immunantwort auf Darmbakterien führen. Dies belegt die bedeutende, NOD2-gesteuerte Funktionalität der mukosalen Immunantwort auf kommensale, intestinale Organismen. Polymorphismen im NOD2-Gen werden in Kombination mit anderen Gen-Variationen (z. B. MEFV, LPIN2, NLRP3, NLRP12, PSMB8, MVK, IL1RN, PSTPIP1)mit der Hidradenitis suppurativa in Verbindung gebracht (Vural S et al. 2019)

Weiterhin geht das Vorliegen von Mutationen im NOD2-Gen mit einem hohen Risiko einher, nach einer Stammzelltransplantation an einer „Darm-Graft-versus-Host-Reaktion“ zu erkranken.

Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass NOD2 neben bakteriellen auch virale Muster erkennt und die virale Immunantwort aktiviert.

1. Caso F et al. (2015) Autoinflammatory granulomatous diseases: from Blau syndrome and early-onset sarcoidosis to NOD2-mediated disease and Crohn's disease. RMD Open 1:e000097.
2. Caruso R et al. (2014) NOD1 and NOD2: signaling, host defense, and inflammatory disease. Immunity 41:898-908.
3. Strober W et al. (2014) Cellular and molecular mechanisms underlying NOD2 risk-associated polymorphisms in Crohn's disease. Immunol Rev 260:249-260.
4. Vural S et al. (2019) Association of pyrin mutations and autoinflammation with complex phenotype hidradenitis suppurativa: a case-control study. Br J Dermatol 180:1459–1467.
5. Wang MH et al. (2017) Crohn's Disease: Genetics Update. Gastroenterol Clin North Am 46:449-461.
6. Zhou YJ et al. (2015) Increased NOD1, but not NOD2, activity in subcutaneous adipose tissue from patients with metabolic syndrome. Obesity (Silver Spring) 23:1394-1400.