Definition
Selektiver, kardialer Myosin-Inhibitor. Mavacampten ist das erste und bisher einzige in dieser Wirkstoffklasse zugelassene Medikament. (In Europa zugelassen seit 2023, in USA zugelassen seit 2022).
Pharmakodynamik (Wirkung)
Wirkmechanismus: Mavacampten ist ein allosterischer, selektiver und reversibler Inhibitor des kardialen Myosins. Grundlage der Zulassung sind Ergebnisse der Phase-III-Studien (Explorer-HCM, Valor-HCM), in denen gezeigt werden konnte, daß Mavacamten im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch relevanten Reduktion des Ausflußgradienten im linksventrikulären Ausflußtrakt (LVOT) ohne signifikante Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion führt. Es konnte eine verbesserte Leistungsfähigkeit, maximale Sauerstoffsättigung (V O2 max) und damit Verbesserung des NYHA-Stadiums im Vergleich zu Placebo erzielt werden (1),(2).
Der Wirkstoff hat ein neues Wirkprinzip und bietet damit eine neue vielversprechende Therapieoption für Patienten mit HOCM, einer seltenen, meist genetischen Erkrankung, die chronisch progressiv verläuft, und bei Menschen im Alter zwischen 40-60 Jahren bereits zu starker Verminderung der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität führen kann. Für diese Patienten standen bisher symptomorientierte medikamentöse Therapien aber keine ausreichenden spezifischen medikamentösen Therapiemöglichkeiten zur Verfügung.
Mavacampten zielt als erstes zugelassenes Medikament der Wirkstoffklasse (selektive, kardiale Myosin-Inhibition) auf die zugrundeliegende Pathophysiologie der HOCM.
Das Medikament senkt die Kontraktilität des Herzmuskels durch Hemmung der Bildung überschüssiger Myosin-Aktin-Kreuzbrücken, die ursächlich sind für die Hyperkontraktilität, linksventrikuläre Hypertrophie, verringerte Herzmuskelelastizität und Verengung des LVOT (3). Es wirkt, indem es spezifisch die Aktivität der Adenosin-Triphosphatase an den Schwerketten des kardialen Myosins vermindert. Die Wirkung ist streng dosisabgängig und reversibel (4).
Bemerkung: Wirkungen auf Muskelzellen der Skelettmuskulatur ist nicht zu erwarten, da der Wirkmechanismus auf einer selektiven Wirkung an Myozyten basiert (4).
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Indikation
Behandlung der symptomatischen hypertrophen, obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) im NYHA-Stadium II-III mit EF (Ejektionsfraktion) ≥ 55%. (Bei Ejektionsfraktion unter 55% darf das Medikament nicht angewendet werden!). Zur Verbesserung der Herzfunktion und Symptomatik. Die Indikationsstellung und Behandlung sollte durch Kardiologien mit Erfahrung in der Bahandlung von Patienten mit Kardiomyopathien erfolgen.
Indikation
Die Indikationsstellung, sowie weitere Behandlung und notwendige fortlaufende Überwachung der Patienten, sollte durch Kardiologen mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Kardiomyopathien erfolgen. Die ESC Leitlinien von Herbst 2023 geben eine Klasse IIa Empfehlung für die Behandlung mit Mavacampten, wenn optimale medikamentöse Therapie mit nicht-vasodilatierenden Betablocker oder Kalziumkanalantagonisten und/oder Disopyramid (Erstlinientherapie) ineffektiv ist (IIa B) oder nicht toleriert wird bzw. Kontraindikationen bestehen (IIa A). Eine Empfehlung für eine Erstlinienbehandlung mit Mavacampten wurde aufgrund fehlender Vergleichsstudien mit der derzeit verfügbaren medikamentösen Erstlinientherapie nicht gegeben (5).
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung erfolgt einschleichend und entsprechend Ergebnis der Genotypisierung! Überdosierung kann zu linksventrikulärer Dysfunktion führen! Gefahr insbesondere bei Langsammetabolisierung mit entsprechendem Genotyp. Hier ist absolute Vorsicht geboten, denn es handelt sich bei der linksventrikulären Dysfunktion um eine schwerwiegende Nebenwirkung!
Bemerkung: Eine Genotypisierung von CYP2C19 ist für die individuelle Dosierung zwingend vorgeschrieben! Patienten mit dem CYP2C19-Phänotyp „langsame Metabolisierer" können eine erhöhte Mavacamten-Exposition (bis zu 3-fach) haben, was im Vergleich zu „normalen Metabolisierern“ zu einem erhöhten Risiko einer systolischen Dysfunktion führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Wenn die Behandlung vor Bestimmung des CYP2C19-Phänotyps beginnt, sollten die Patienten entsprechend den Dosierungsanweisungen für „langsame Metabolisierer“ (siehe Abbildung 1 und Tabelle 1) behandelt werden, bis der CYP2C19-Phänotyp bestimmt ist.
Dosierung und Art der Anwendung
Das Medikament ist oral verfügbar und wird in Form von Hartkapseln in Stärken von 2,5, 5, 10 und 15 mg angeboten.
Genotypisierung von CYP2C19 ist zur individuellen Dosisfindung und um Überdosierung zu vermeiden bei jedem Patienten zwingend vorgeschrieben!
Es gibt verschiedene Phänotypen für die Metabolisierung über das Enzymsystem mithilfe der Cytochrom P450 in der Leber, die sich in der Metabolisierungsrate stark unterscheiden (von langsam über intermediär und normal bis zu schnellen Metabolisierern). Diese können durch die Genotypisierung exakt bestimmt werden.
Da die Wirkung des Medikamentes streng dosisabhängig ist, muß die Dosis individuell an die Metabolisierungsrate angepaßt werden, da sonst insbesondere bei langsamer Metabolisierung die Gefahr der Überdosierung besteht!
Die Titration der Dosis erfolgt nach entsprechenden Schemata und zusätzlicher klinischer Überwachung der Herzfunktion mittels Echokardiographie (EF und LVOT) (6)
Kontraindikation
Das Medikament ist nur für Erwachsene zugelassen.
Nicht anzuwenden bei systolischer Dysfunktion die als asymptomatische LVEF ≤50% definiert ist. Vor Therapiebeginn ist Echokradiographie mit Bestimmung der EF obligat!
Erhöhtes Risiko für systolische Dysfunktion besteht außerdem bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen, wie Infektion, Herzrhythmusstörungen, auch Vorhofflimmern oder unkomplizierten Tachykardien oder bei Patienten, die sich einer Herzoperatiin unterziehen!
Mavacampten darf nicht angewendet werden in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.
Es besteht eine teilweise Kontraindikation bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C19-Inhibitoren oder CYP3A4 -Inhibitoren (siehe Fachinformation von Camzyos).
Bemerkung: Das Medikament unterliegt grundsätzlich noch erhöhter Pharmakovigilanz, da noch keine Langzeitdaten vorliegen!
