Lymphotoxin alpha

Lymphotoxin α (LTα) und Lymphotoxin β (LTβ) sind Mitglieder der Tumornekrose-Faktor-Superfamilie (TNFSF), TNFSF1 und TNFSF3.

Der Lymphotoxin-alpha-beta-Komplex (LT-alpha-beta) befindet sich auf der Oberfläche aktivierter Lymphozyten und bindet an einen spezifischen Rezeptor, den LT-beta-Rezeptor (LT-beta R). In der Maus ist die Signalübertragung über diesen Weg wichtig für die Entwicklung der Lymphknoten und die Organisation der Milz. LTα bildet ein lösliches Homotrimer (LTα3), das an den Tumor-Nekrosefaktor-Rezeptor 1 (TNFR1), TNFR2 und an den Herpesvirus-Eintrittsmediator (HVEM) bindet (Mauri DN et al. 1998; Ware CF 2005). Bei Koexpression mit Lymphotoxin β (LTβ), das eine Transmembrandomäne besitzt, bildet LTα ein an die Zelloberfläche gebundenes Heterotrimer (LTα1β2), das ausschließlich an den LTβ-Rezeptor (LTβR) bindet (Crowe PD et al. 1994; Androlewicz MJ et al. 1992). LTβR hat einen zweiten Liganden, LIGHT, der ebenfalls an HVEM bindet. LTα1β2 wird von lymphoiden Zellen wie aktivierten T-Lymphozyten, B-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK) und angeborenen lymphoiden Zellen vom Typ 3 (ILC3) exprimiert. LTβR wird hauptsächlich von Stromazellen wie Endothel-, Mesenchym- und Epithelzellen und von myeloischen Zellen wie dendritischen Zellen (DC) und Makrophagen exprimiert. Dieses spezifische Expressionsmuster deutet darauf hin, dass LTα1β2/LTβR-Interaktionen als Kommunikationssignal zwischen Lymphozyten und Stromazellen fungieren. Diese Beobachtungen unterstreichen die dominante Rolle von LTα1β2 bei der Entwicklung der Lymphorgane mit dem Potenzial von LTα3 zur Förderung der zervikalen und mesenterialen LN (Cyster JG 2014).

Über die Lymphoidorganogenese hinaus konnte gezeigt werden, dass Lymphotoxin-Mitglieder die Entwicklung und/oder Homöostase verschiedener Immunzellen sowie zahlreiche Aspekte der Immunantwort kontrollieren (Koroleva EP et al. 2018). So fördert LTβR beispielsweise die Entwicklung von NK- und NKT-Zellen und die Homöostase von CD8α-DC in lymphatischen Geweben (Wu Q et al. 1999). LTα1β2/LTβR-Interaktionen zwischen CD4+ T-Helferzellen und DC sind für die Expansion von CD8+ T-Zellen notwendig. LTα1β2/LTβR-Wechselwirkungen zwischen B-Zellen und follikulären DC ermöglichen die Rekrutierung von DC und CD4+ T-Zellen, was die Antwort der Helfer-T-Zellen fördert (Leon B et al. 2012). LT-Mitglieder sind entscheidend für die Bildung von Keimzentren und die humorale Immunität. Die LTβR-Signalübertragung steuert auch die Produktion von Typ-I-Interferonen in Stromazellen und Makrophagen der lymphatischen Organe bei Virusinfektionen. LTα1β2, das von ILC3 exprimiert wird, fördert die Produktion von IL-22, das für die Beseitigung von Krankheitserregern über die Schleimhäute erforderlich ist (Borelli A et al. 2021).

Lymphotoxin α (LTα), auch bekannt als TNFβ, wurde ursprünglich in den 1960er Jahren als ein zytotoxischer Faktor beschrieben, der von aktivierten Lymphozyten produziert wird und transformierte Zelllinien abtöten kann. Sie erhielten ihre unterschiedlichen Namen durch den Nachweis, dass diese Moleküle den Tod von Fibrosarkomzellen auslösen können und von Lymphozyten bzw. Monozyten sezerniert werden.

1. Androlewicz MJ et al. (1992) Lymphotoxin is expressed as a heteromeric complex with a distinct 33-kDa glycoprotein on the surface of an activated human T cell hybridoma. J Biol Chem 267:2542–2547.
2. Borelli A et al. (2021) Lymphotoxin: from the physiology to the regeneration of the thymic function. Cell Death Differ 28(:2305-2314
3. Browning JL et al. (1997) Characterization of lymphotoxin-alpha beta complexes on the surface of mouse lymphocytes. J Immunol 159:3288-3298.
4. Crowe PD et al. (1994) A lymphotoxin-beta-specific receptor. Science 264:707–710.
5. Cyster JG (2014) Blown away: the unexpected role of lymphotoxin in lymphoid organ development. J Immunol 192:2007–2009.
6. Koroleva EP et al. (2018) Lymphotoxin in physiology of lymphoid tissues - Implication for antiviral defense. Cytokine 101:39–47.
7. Leon B et al. (2012) Regulation of T(H)2 development by CXCR5+ dendritic cells and lymphotoxin-expressing B cells. Nat Immunol 13:681–690.
8. Mauri DN et al. (1998) LIGHT, a new member of the TNF superfamily, and lymphotoxin alpha are ligands for herpesvirus entry mediator. Immunity 8:21–30.
9. Ware CF (2005) Network communications: lymphotoxins, LIGHT, and TNF. Annu Rev Immunol 23:787–819.
10. Wu Q et al. (1999) The requirement of membrane lymphotoxin for the presence of dendritic cells in lymphoid tissues. J Exp Med190:629–638.