Interferon Regulatory Factor-Familie

Die Interferon Regulatory Factor-Familie ist eine Familie von Interferon (IFN)-regulatorischen Faktoren (IRFs). Es handelt sich um Transkriptionsfaktoren die eine zentrale Rolle in der Regulation des Immunsystems spielen, so bei der Transkription von IFN-Genen sowie IFN-stimulierten Genen. Mitglieder der IRF-Familie zeichnen sich durch eine konservierte N-terminale DNA-Bindungsdomäne aus, die Tryptophan (W)-Wiederholungen enthält. 

Die IRF-Familie besteht beim Menschen aus 9 Mitgliedern (IFR1-IFR9). Jedes Protein hat eine spezielle Funktion, wobei es Überlappungen in den Funktionsbereichen gibt.

IRF-Proteine sind durch gemeinsame Strukturmerkmale gekennzeichnet:

• DNA-Bindedomäne (DBD): Hochkonserviert am N-Terminus; erkennt spezifische DNA-Sequenzen, sogenannte Interferon-Stimulated Response Elements (ISRE).
• IRF-assoziierte Domäne (IAD): Am C-Terminus, wichtig für Protein-Protein-Interaktionen (z. B. mit anderen IRFs oder mit Co-Aktivatoren wie CBP/p300).
• Einige IRFs haben repressive Funktionen, andere sind Aktivatoren von Genexpression.

/de/innere-medizin/irf5-gen-160217.amp" title="IRF5-GenDie Funktionen der IRF-Familie können wie folgt zusammengefast werden:

A.Antivirale Immunantwort:

• IRF3 und IRF7 sind entscheidend für die Induktion von Typ-I-Interferonen (IFN-α und IFN-β) nach viraler Infektion.
• IRF3 wird direkt durch Virus-Sensing (über RIG-I/MAVS oder cGAS/STING) aktiviert. IFR3 wird in einer Vielzahl von Geweben konstitutiv exprimiert. Das IRF-3-Gen kodiert ein 50-kDa-Protein, das spezifisch an das IFN-stimulierte Response-Element (ISRE) bindet.
• IRF7 ist in Plasmazellen (v. a. pDCs) hochreguliert und verstärkt die IFN-Produktion. Der Interferon-Regulationsfaktor 7 spielt nachweislich eine Rolle bei der Transkriptionsaktivierung von virusinduzierbaren zellulären Genen, so bei der angeborenen Immunantwort gegen DNA- und RNA-Viren. Die induzierbare Expression von IRF7 ist weitgehend auf lymphatisches Gewebe beschränkt. IRF7 ist ein wichtiger Transkriptionsregulator von Typ-I-Interferon-(IFN)-abhängigen Immunantworten und spielt eine entscheidende Rolle bei der angeborenen Immunantwort gegen DNA- und RNA-Viren. Das Protein existiert in einer inaktiven Form im Zytoplasma nicht infizierter Zellen und wird nach einer viralen Infektion, infolge doppelsträngiger RNA (dsRNA) oder Toll-like-Rezeptor (TLR)-Signalisierung durch die Kinasen IKBKE und TBK1 phosphoryliert und hochreguliert. Dadurch kommt es zu einer Konformationsänderung, die zu seiner Dimerisierung und Kernlokalisierung führt, wo es zusammen mit anderen Coaktivatoren die Transkription der Typ-I-IFN- und ISG-Gene aktivieren kann. IRF7 kann verschiedene Genexpressionsprogramme in Makrophagen aktivieren und die Anti-Tumor-Eigenschaften von primären Makrophagen regulieren.
• IRF9 bildet zusammen mit STAT1 und STAT2 den ISGF3-Komplex, der Interferon-stimulierte Gene (ISGs) aktiviert. IRF9 spielt eine wesentliche Rolle bei der antiviralen Immunität und vermittelt die Signalübertragung durch Typ-I-IFNs (IFN-alpha|IFN-beta). IRF9  verbindet sich mit dem phosphorylierten STAT1/STAT2-Dimer zu einem Proteinkomplex, der als Transkriptionsfaktor ISGF3 bezeichnet wird und der in den Zellkern gelangen kann. ISGF3 bindet an das IFN-stimulierte Response-Element (ISRE), um die Transkription von Interferon-stimulierten Genen zu aktivieren, die die Zelle in einen antiviralen Zustand versetzen. Ist dieser Aktivierungsweg gestört kommt es zur Infektanfälligkeit v.a. gegen virale Erreger.   

B. Regulation der angeborenen und adaptiven Immunantwort

IRF4 und IRF8 sind wichtig für die Differenzierung von Immunzellen:

• IRF8 ist essentiell für die Entwicklung von dendritischen Zellen und Makrophagen. Das IRF8-Gen kodiert ein Protein, das Interferon Consensus Sequence-Binding Protein (ICSBP). Der Transkriptionsfaktor IRF8 wurde als AML-spezifisches Anfälligkeitsgen beim Menschen identifiziert. IRF8 wird in einer Untergruppe von AML-Zellen hochreguliert. So wird eine hohe IRF8-Expression mit einer schlechteren Prognose der Patienten in Verbindung gebracht (Liss F et al. 2021). IRF8 reguliert wichtige Signalmoleküle wie die Kinasen SRC und FAK, die Transkriptionsfaktoren RUNX1 und IRF5 sowie den Zellzyklusregulator Cyclin D1.IRF8 könnte zukünftig als Biomarker und potenzielles molekulares Ziel in einer Untergruppe menschlicher AML dienen.
• IRF4 steuert die Differenzierung von T-Helferzellen (Th2, Th17) sowie B-Zell-Antworten. 

  IRF4 ist lymphozytenspezifisch und reguliert negativ die Toll-like-Rezeptor (TLR)-Signalübertragung, die für die Aktivierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems von zentraler Bedeutung ist. IRF4 bindet an das Interferon-stimulierte Response-Element (ISRE) des MHC-Klasse-I-Promotors. Es bindet  an den Enhancer der leichten Kette des Immunglobulins lambda. IRF4 ist an der CD8(+)-Differenzierung dendritischer Zellen beteiligt.

• IRF5 aktiviert proinflammatorische Gene in Makrophagen (z. B. TNF-alpha, Interleukin-6).
• IRF6 spielt eine Rolle bei der Regulierung der Keratinozytenproliferation und -differenzierung.

C. Tumorsuppression und Zellzykluskontrolle

IRF1 ist ein Tumorsuppressor:

• Fördert Apoptose und unterdrückt Zellproliferation.
• Reguliert Gene wie p21 oder Fas.
• IRF2 kann antagonistisch zu IRF1 wirken und wirkt oft als Transkriptionsrepressor.

3. Rolle bei Krankheiten

• Autoimmunität: Fehlregulation von IRFs, besonders IRF5 und IRF7, ist mit Lupus erythematodes und anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert.
• Virusinfektionen: Defekte in IRF3 oder IRF7 führen zu erhöhter Anfälligkeit für Viren wie Influenza oder Herpesviren.
• Tumorentwicklung: IRF1-Defizienz oder IRF4-Überexpression ist in verschiedenen Tumoren zu beobachten (z. B. multiples Myelom).

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