IRF5-Gen

Das IRF5-Gen  (IRF5 steth für: Interferon Regulatory Factor 5) ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 7q32.1 lokalisiert ist. Zu den mit diesem Gen assoziierten Signalwegen gehören die Toll-like-Rezeptor 7/8 (TLR7/8)-Kaskade und der Toll-like-Rezeptor-Signalweg. Die Verwendung alternativer Promotoren und alternatives Spleißen führen zu mehreren Transkriptvarianten, und ein 30-nt-Indel-Polymorphismus (SNP rs60344245) kann zum Verlust eines 10-aa-Segments führen. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist IRF6.

Das IRF6-Gen kodiert ein Mitglied der Interferon-regulatorischen Faktor (IRF)-Familie, einer Gruppe von Transkriptionsfaktoren mit verschiedenen Funktionen, darunter die virusvermittelte Aktivierung von Interferon und die Modulation von Zellwachstum, Differenzierung, Apoptose und Aktivität des Immunsystems. Das kodierte IRF5-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der eine entscheidende Rolle bei der angeborenen Immunität spielt, indem er die Expression von Typ-I-Interferon (IFN) IFN-alpha und INF-beta sowie von inflammatorischen Zytokinen stromabwärts von endolysosomalen Toll-like-Rezeptoren TLR7, TLR8 und TLR9 reguliert (Barnes BJ et al. 2001; Schoenemeyer A et al. 2005). IRF3- und IRF7-Gene werden als Reaktion auf eine Vielzahl von Viren oder nach Aktivierung der Toll-like-Rezeptoren (TLR) 3 und TLR4 durch doppelsträngige RNA bzw. Lipopolysaccharid aktiviert.

Die Aktivierung von IRF5 ist wesentlich begrenzter. IRF5 ist im Gegensatz zu IRF3 und IRF7 kein Ziel des TLR3-Signalweges, sondern das Gen wird durch TLR7- oder TLR8-Signale aktiviert. Für die Aktivierung von IRF5 und IRF7 sind MyD88, die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 1 und der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierte Faktor 6 notwendig.

Die ektopische Expression von IRF5 ermöglicht die Produktion von Typ-I-Interferone als Reaktion auf den TLR7-Signalweg, während die Ausschaltung von IRF5 durch kleine interferierende RNA die Induktion von Typ-I-Interferon als Reaktion auf den TLR7-Liganden R-848 reduziert wird. IRF5 und IRF7 erweisen sich als wichtige Vermittler der TLR7-Signalübertragung (Schoenemeyer A et al. 2005). Reguliert die Transkription von Typ-I-IFN-Genen (IFN-alpha und IFN-beta) und IFN-stimulierten Genen (ISG) durch Bindung an ein Interferon-stimuliertes Antwortelement (ISRE) in ihren Promotoren. IFR5 ist der wichtigste Transkriptionsfaktor, der die IFN-Antwort während einer SARS-CoV-2-Infektion reguliert (Yin X et al. 2021).

Zu den mit IRF5 assoziierten Krankheiten gehören chronisch entzündliche Darmerkrankungen und der systemische Lupus erythematodes.

1. Barnes BJ et al. (2001) Virus-specific activation of a novel interferon regulatory factor, IRF-5, results in the induction of distinct interferon alpha genes. J Biol Chem 276:23382-23390.
2. Lopez-Pelaez M et al. (2014) Protein kinase IKKβ-catalyzed phosphorylation of IRF5 at Ser462 induces its dimerization and nuclear translocation in myeloid cells. Proc Natl Acad Sci U S A 111:17432-17437.
3. Schoenemeyer A et al. (2005) The interferon regulatory factor, IRF5, is a central mediator of toll-like receptor 7 signaling. J Biol Chem 280:17005-17012.
4. Yin X et al. (2021) MDA5 Governs the Innate Immune Response to SARS-CoV-2 in Lung Epithelial Cells. Cell Rep 34:108628.