Immundefizienz 96 und LIG1-Defekt D81.0

Die Immundefizienz 96 ist ein Immunsuffizienzsyndrom das mit der Mutation im LIG1-Gen assoziiert ist. Es wird durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im LIG1-Gen (126391) auf Chromosom 19q13 verursacht. Das Gen kodiert ein Mitglied der ATP-abhängigen DNA-Ligase-Proteinfamilie.

Ligasen sind Enzyme, die die Verbindung zweier Moleküle mit gleichzeitiger Hydrolyse der Diphosphatbindung in ATP oder einem ähnlichen Triphosphat katalysieren.

Webster et al. (1982) berichteten über ein Mädchen mit Wachstumstörungen, einem komplexen Immundefekt und einer erhöhten zellulären Empfindlichkeit gegenüber DNA-schädigenden Substanzen. Weiterhin traten rezidivierende Mittelohr- und Brustkorbinfektionen auf, die zu schlechtem Hörvermögen und Bronchiektasen führten. Zu den weiteren Merkmalen gehörten Sonnenempfindlichkeit, ein elfenhaftes Aussehen, das Fehlen sekundärer Geschlechtsmerkmale in der Pubertät und ein verzögertes Knochenalter. Im Alter von 17 Jahren traten auf ihrer Haut, hauptsächlich an den Gliedmaßen, Pigmentflecken auf. Außerdem traten Teleangiektasien an den bulbären Bindehäuten auf. Laboruntersuchungen ergaben eine anhaltende Makrozytose der Erythrozyten, niedrige IgA- und IgG-Werte im Serum, eine fortschreitende Lymphopenie mit fehlenden proliferativen T-Zell-Reaktionen in vitro, zunehmende Neutropenie und Hepatosplenomegalie mit möglichem Lymphom. Nach einer schweren kutanen Herpes-Zoster-Infektion verschlechterte sich ihr Zustand und sie starb im Alter von 19 Jahren an einer Pneumonie..

Maffucci et al. (2018) berichteten über 5 Patienten aus 3 nicht verwandten Familien mit IMD96. Vier Patienten waren zwischen 3 und 6 Jahren alt, und einer war 19 Jahre alt. Bei ihnen begannen variable wiederkehrende Infektionen im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit, die mit Hypogammaglobulinämie einhergingen. Bei den Infektionen handelte es sich hauptsächlich um Atemwegsinfektionen, obwohl auch über Durchfall berichtet wurde, und die Infektionserreger waren in der Regel viraler Natur, einschließlich Adenovirus, Rhinovirus, RSV, Rotavirus und Herpes zoster. Patient 3 hatte eine orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Zwei Geschwister (P3 und P4), die von blutsverwandten sudanesischen Eltern (Sippe C) geboren wurden, hatten eine schwere Anämie, die Bluttransfusionen erforderte, und multizystische dysplastische Nieren.

Laboruntersuchungen ergaben eine Hypogammaglobulinämie, eine niedrige Anzahl von B-Zellen, eine Erythrozytenmakrozytose und eine verringerte absolute Anzahl von CD3+ T-Zellen bei einer erhöhten Anzahl von Gamma-Delta-T-Zellen. Bei P1 und P2 wurde eine gemeinsame variable Immundefizienz (CVID) und bei P3 und P4 eine schwere kombinierte Immundefizienz (SCID) diagnostiziert. P3 und P4 unterzogen sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation; die anderen Patienten wurden mit einer Ig-Substitution behandelt. Insgesamt waren Wachstum und Entwicklung normal.

1. Barnes DE et al. (1992) Mutations in the DNA ligase I gene of an individual with immunodeficiencies and cellular hypersensitivity to DNA-damaging agents. Cell 69: 495-503.
2. Bentley DJ et al.(2002) DNA ligase I null mouse cells show normal DNA repair activity but altered DNA replication and reduced genome stability. J Cell Sci 115: 1551-1561.
3. Bentley DJ et al. (1996) DNA ligase I is required for fetal liver erythropoiesis but is not essential for mammalian cell viability. Nature Genet 13: 489-491.
4. Maffucci P et al. (2018) Biallelic mutations in DNA ligase 1 underlie a spectrum of immune deficiencies. J Clin Invest 128: 5489-5504.
5. Webster ADB et al.(1992) Growth retardation and immunodeficiency in a patient with mutations in the DNA ligase I gene. Lancet 339: 1508-1509.