Glutamat (Neurotransmitter)

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Transmitter im Zentralnervensystem. Glutamat sorgt für die Vermittlung und Wahrnehmung von Sinneseindrücken und spielt bei der Kontrolle der Motorik eine wichtige Rolle. Für Gehirnleistungen wie Lernen und Gedächtnis ist der Transmitter von entscheidender Bedeutung. Glutamataxone die den Hippocampus erreichen und verlassen, sind hierbei von großer Bedeutung.

Geschmacklich ist Glutamat für die Geschmacksqualität unami verantwortlich, und wird deshalb in der Lebensmittelindustrie als Geschmacksverstärker eingesetzt. Es wird mit dem Chinarestaurant-Syndrom in Verbindung gebracht.

Die Glutamatsysnthese erfolgt auf 2 Wegen:

• Glutamat entsteht aus der Aminosäure Glutamin (das zumeist aus Gliazellen stammt) über eine Glutaminnase.
• Der 2. Weg geht von dem alpha-Ketoglutarat (aus dem Citratcyclus neuronaler Mitochondrien) über eine Aminotransferase. Es wird über einen vesikulären Glutamattransporter in Speichervesikel aufgenommen. Die Glutamatfreisetzung erfolgt durch Exozytose.

Glutamatrezeptoren: Glutamat übt seine Wirkung aus, indem es an Zelloberflächenrezeptoren bindet und diese aktiviert. Vier Familien von Glutamatrezeptoren konnten bei Säugetieren identifiziert werden:

• AMPA-Rezeptoren (ionotrop)
• Kainatrezeptoren (ionotrop; sie ähneln AMPA-Rezeptoren sind jedoch deutlich seltener vertreten).
• NMDA-Rezeptoren (ionotrop)
• Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGlur)

In der Elektrophysiologie ist zudem die Unterteilung der ionotropen Glutamatrezeptoren in:

• NMDA
• und
• nonNMDA-Rezeptoren üblich.

Die Gruppe der nonNMDA-Rezeptoren beinhaltet entsprechend die AMPA- und die Kainat-Rezeptoren. Ionotrope Rezeptoren aktivieren Membrankanäle, bei denen in geöffnetem Zustand Ionen hindurchtreten können. Metabotrope Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Sie üben ihre Wirkung über ein komplexes Second-Messenger-System aus. Viele Synapsen verwenden mehrere Spezies von Glutamatrezeptoren.

AMPA-Rezeptoren (AMPA-R – Akronym für α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor) sind ionotrope Rezeptoren. Sie sind auf eine schnelle Erregung spezialisiert. In vielen Synapsen erzeugen sie nach Stimulation ihre stimulierenden elektrischen Reaktionen in einem Bruchteil einer Millisekunde. Erregung der postsynaptischen Membran durch Glutamat führt zur ihrer Depolarisation durch die AMPA-Rezeptoren. Es entsteht ein Exzitatorisches Postsynaptisches Potential (EPSP). Nur hochfrequente wiederholte Depolarisation (25-200Hz) oder gleichzeitige Depolarisation durch mehrere konvergierende, koinzidierende Synapsen führt zur Ladungsabstoßung des Mg-Ions auf dem NMDA-Rezeptor und zu dessen Öffnung. Dies führt dann zu einem Calcium-Influx in die Postsynapse und erhöhter intrazellulärer Ca-Konzentration.

Kainat-Rezeptoren sind nach dem Rezeptor-Prototyp Kainat (Kaininsäure) benannt. Kainat-Rezeptoren sind ionotrope Rezeptoren mit großen transmembranären Poren, die Na+, K+, Ca2+ und Cs+ passieren lassen, für Anionen jedoch nicht durchlässig sind.

NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren – sie sind nach dem ebenfalls wirksamen selektiven Agonisten N-Methyl-D-Aspartat benannt)  sind ebenfalls ionotrop. Sie unterscheiden sich jedoch von AMPA-Rezeptoren darin, dass sie bei Aktivierung für Calcium durchlässig sind. NMDA-Rezeptoren spielen hauptsächlich eine Rolle bei der neuronalen Entwicklung, bei der synaptischen Plastizität sowie bei Pathologien des zentralen Nervensystems (Monaghan et al. 1989; Dingledine et al. 1999). Ihre Eigenschaften machen sie besonders wichtig für das Lernen und das Gedächtnis.

Metabotrope Rezeptoren (mGlu-R) wirken über Second-Messenger-Systeme und erzeugen langsame, anhaltende Effekte auf ihre Ziele. Es gibt sie in großer Zahl und Vielfalt. Metatrope Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Gq –vermittelt aktivieren sie die Phospholipase C (PLC). Gi/o-vermittelt hemmen sie die Adenylcylcase, aktivieren K+-Kanäle oder deaktivieren neuronale Ca+-Kanäle.   

Aufgrund seiner Rolle bei der synaptischen „Plastizität“ ist Glutamat an kognitiven Funktionen wie Lernen und Gedächtnis im Gehirn beteiligt. Die als Langzeitpotenzierung bekannte Form der Plastizität findet an glutamatergen Synapsen im Hippocampus, Neocortex und anderen Teilen des Gehirns statt. Glutamat wirkt nicht nur als Punkt-zu-Punkt-Sender, sondern auch durch Überlagern der Signale zwischen Synapsen, bei dem die Summe des von einer benachbarten Synapse freigesetzten Glutamats eine extrasynaptische Signalübertragung erzeugt. Darüber hinaus spielt Glutamat eine wichtige Rolle bei der Regulation des embryonalen Gehinentwicklung und der Entstehung von Synapsen (Synaptogenese).

Glutamattransporter (Glut T) kommen in neuronalen und Glia-Membranen vor. Sie entfernen Glutamat schnell aus dem extrazellulären Raum. Bei Hirnverletzungen oder -erkrankungen arbeiten sie häufig umgekehrt, und überschüssiges Glutamat kann sich außerhalb der Zellen ansammeln. Dieser Prozess bewirkt, dass Calciumionen über NMDA-Rezeptorkanäle in die Zellen gelangen, was zu neuronalen Schäden und schließlich zum Zelltod führt. Dies wird als Exzitotoxizität bezeichnet.

Mechanismen der neuronalen Apoptosen (Exzitotoxizität): Die Ca^{2 +} -Konzentration reguliert verschiedene Mitochondrienfunktionen und bei unkontrolliertem Anstieg kann die übermäßig hohe intrazelluläre Ca^{2 +} -Konzentration die Mitochondrien schädigen. Die Ca^{2 +} -Konzentration erhöht die intrazelluläre Stickoxid (NO) -Konzentration. Übermäßige NO-Moleküle bilden freie Radikale und erhöhen so den oxidativen Stress der Zelle.

Glutamat oder Ca^{2 +} vermitteln die Förderung von Transkriptionsfaktoren für proapoptotische Gene oder die Herunterregulierung von Transkriptionsfaktoren für antiapoptotische Gene. Der Nettoeffekt einer erhöhten Glu / Ca^{2 +} -Konzentration ist daher die Zellapoptose.

Exzitotoxizität aufgrund übermäßiger Glutamatfreisetzung und beeinträchtigter Aufnahme tritt als Teil der ischämischen Kaskade auf und ist mit Schlaganfall, Autismus, einigen Formen geistiger Behinderung und Krankheiten wie amyotropher Lateralsklerose, Lathyrismus und Alzheimer-Krankheit verbunden.

Im Gegensatz dazu wird unter Bedingungen der klassischen Phenylketonurie eine verminderte Glutamatfreisetzung beobachtet, die zu einer Entwicklungsstörung der Glutamatrezeptorexpression führt.

Glutaminsäure wurde in epileptische Anfälle verwickelt. Die Mikroinjektion von Glutaminsäure in Neuronen führt zu spontanen Depolarisationen im Abstand von etwa einer Sekunde, und dieses Zündmuster ähnelt der sogenannten paroxysmalen Depolarisationsverschiebung bei epileptischen Anfällen. Diese Änderung des Ruhemembranpotentials an Anfallsherden könnte zu einer spontanen Öffnung spannungsaktivierter Calciumkanäle führen, was zur Freisetzung von Glutaminsäure und weiterer Depolarisation führt.