Gasdermin D

Gasdermin D ist ein Protein, das beim Menschen vom GSDMD-Gen auf Chromosom 8 kodiert wird. Es gehört zur Gasdermin-Familie, die bei Wirbeltieren konserviert ist und beim Menschen sechs Mitglieder umfasst:

GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) und DFNB59.

Mitglieder der Gasdermin-Familie werden in einer Vielzahl von Zelltypen exprimiert, darunter Epithelzellen und Immunzellen. Es wurde vermutet, dass GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD und GSDME als Tumorsuppressoren wirken.

Mehrere aktuelle Studien haben gezeigt, dass GSDMD als spezifisches Substrat inflammatorischer Caspasen (Caspase-1, -4, -5 und -11) und als Effektormolekül für die lytische und hochinflammatorische Form des programmierten Zelltods, bekannt als Pyroptose, dient (Huston HC et al. 2023).  GSDMD kann durch entzündliche Caspasen sowohl über den kanonischen als auch den nichtkanonischen pyroptotischen Weg gespalten und aktiviert werden.

Kanonischer Inflammasom-Weg: Die Caspase-1, die in Wirbeltieren konserviert ist, ist am kanonischen Signalweg beteiligt und wird durch kanonische Inflammasomen wie NLRP3- und NLRC4-Inflammasomen aktiviert. Hierbei handelt es sich um Multiproteinkomplexe, die bei der Erkennung spezifischer Entzündungsliganden ("Pathogen associated molecular patterns/PAMPs", und "Danger-associated molecular pattern/ DAMPs), im Zytosol durch NOD-like- Rezeptoren (NLRs) aktiviert werden. Beispiele hierfür sind das Stäbchenprotein und Flagellin des bakteriellen Typ-3-Sekretionssystems (T3SS), die starke Aktivatoren des NLRC4-Inflammasoms sind, sowie das Bakterientoxin Nigericin, das das NLRP3-Inflammasom aktiviert.

Nicht-kanonischer Inflammasom-Signalweg: Die Caspases 4 und 5 sind am nicht-kanonischen Signalweg beteiligt und werden durch direkte Bindung von zytosolischem Lipopolysaccharid (LPS) aktiviert, das von gramnegativen Bakterien ausgeschieden wird. Bei der Aktivierung dieser Caspasen erfährt GSDMD eine proteolytische Spaltung die ausreicht, um die Pyroptose voranzutreiben. Daher ist GSDMD ein wesentlicher Vermittler der Wirtsabwehr gegen mikrobielle Infektionen und Gefahrensignale. Die porenbildende Aktivität des N-terminalen Spaltprodukts führt zu einer Schwellung und Lyse der Zellen, um die Replikation intrazellulärer Krankheitserreger zu verhindern, und ist für die Freisetzung von zytoplasmatischem Inhalt wie dem entzündlichen Zytokin Interleukin-1β (IL-1β) in den extrazellulären Raum erforderlich um Immunzellen zu rekrutieren und an der Infektionsstelle zu aktivieren. GSDMD spielt eine zusätzliche potenzielle Rolle als antimikrobielles Mittel, indem es an Cardiolipin (CL) bindet und Poren auf Bakterienmembranen bildet.

Unter normalen Bedingungen ist das GSDMD voller Länge inaktiv, da die Linkerschleife zwischen der N-terminalen und der C-terminalen Domäne die Gesamtkonformation des Proteins voller Länge stabilisiert und es GSDMD-C ermöglicht, sich wieder anzufalten und GSDMD-C automatisch zu hemmen. Pyroptose wird  verhindert. Bei der Interdomänenspaltung durch entzündliche Caspasen wird die Autohemmung aufgehoben und die GSDMD-Zytotoxizität ausgelöst.

 

1. Shi J et al. (2015) Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature 526:660-665.

2. Huston HC et al. (2023) Pyroptosis and the cellular consequences of gasdermin pores. Semin Immunol 69:101803.

3. Kayagaki N et al. (2015) Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling. Nature 526:666-671.

4. Sborgi L et al. (2016) GSDMD membrane pore formation constitutes the mechanism of pyroptotic cell death. EMBO J 35:1766-1778.