NOD-like-Rezeptoren

NOD-like-Rezeptoren (NLR) sind zytoplasmatische Proteine die bakterielle Lipopolysaccharide und Peptidoglykane erkennen. Sie gehören wie die Toll-like-Rezeptoren zu der großen Gruppe von Pathogenerkennungsrezeptoren (pathogen recognition receptors - PPR).  NOD-like-Rezeptoren stellen eine wichtige Komponente der angeborenen Immunität dar.

Im Gegensatz zu anderen PRRs wie den Toll-like Rezeptoren sind NOD-like-Rezeptoren (NLRs) keine Transmembranproteine sondern lösliche, zytoplasmatische Proteine. Sie werden überwiegend in Lymphozyten und antigenpräsentierenden Zellen exprimiert, aber auch in Epithelzellen, z.B. in Keratinoyzten.

Die derzeit >25 beim Menschen bekannten NLRs werden in 5 Gruppen (NLRA, NLRB, NLRC, NLRP, NLRX) unterteilt (Schroder K et al. (2010):

1. NLRA (acidic transactivation domain, AD) -CITA
2. NLRB (baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat – BIR). Die NLRB-Gruppe wurde früher als NAIP oder Birc bezeichnet
3. NLRC (Caspase activation and recruitment domain, CARD), mit den beiden Hauptvertretern NOD1 und NOD2 sowie die NOD-like Rezeptoren NLRP3 (NLPR3 wird auch als „Cryopyrin“ benannt), NLRP4, NLRP5. NLRC-Gruppe wurde früher als NODs bezeichnet.
4. NLRP (NLRP = Pyrin domain, PYD): Die größte Gruppe besitzt eine N-terminale Pyrin-Domäne und wird deswegen als „NLRP“ bezeichnet. Die wichtigsten Vertretern sind: NLRP1, NLRP2-9, NLRP11-14, NLRP10. NLRPs wurden früher als "NALPs" bezeichnet
5. NLRX (Funktionen und Bestandteile sind noch unbekannt)  

Biochemisch kennzeichnen sich NOD-like-Rezeptoren (NLR) durch eine dreiteilige Domänenstruktur:

Zentral befindet sich die namengebende NOD-Domäne (nucleotide binding oligomerization domain - NOD), C-terminal befinden sich Leucin-reiche Sequenzen (Leucine-rich Repeats - LRR). N-terminal sind die Effektordomänen CARD, Pyrin oder BIR gebunden.

Über die Leucin-reichen Andockstellen werden PAMPs (auch MAMPs-microbial/pathogen associated molecular pattern) erkannt und gebunden. Über die N-terminale Domäne wird definiert, welche Signalwege bei Aktivierung der Rezeptoren downstream induziert werden.

NOD-like-Rezeptoren aktivieren über die Expression von antimikrobiellen Peptiden eine inflammatorische Antwort. Weiterhin induzieren NOD-like-Rezeptoren, über bisher nicht eindeutig geklärte Mechanismen, Prozesse wie Apoptose.

Prinzipiell können die NLRs  hinsichtlich ihrer Funktion in 2 Hauptgruppen unterteilt werden: In die  NLRC-Gruppe mit den beiden Hauptvertretern NOD1 und NOD2 sowie die Inflammasom aktivierenden NLRs mit ihren Hauptvertretern den NLRPs.

NOD1 und NOD2 erkennen Bestandteile von Peptidoglykan, die das Hauptgerüst der bakteriellen Zellwand bilden. Sie stellen somit nach den Toll-like-Rezeptoren eine zweite zytoplasmatische Barriere zur Beseitigung von Bakterien, die der Erkennung von zellmembrangebundenen Rezeptoren entkommen sind.

In Analogie zu den Apoptosomen, welche die Apoptose-induzierenden Caspasen (Caspase-9, -8, -2) aktivieren, werden die NLR-Komplexe „Inflammasome“ genannt, da sie in menschlichen Zellen die inflammatorischen Caspasen-1, -4 und -5 aktivieren (Martinon F et al. (2002). Solche Inflammasomkomplexe bilden sich in myeloischen Zellen des Immunsystems, wie z.B. Makrophagen und dendritischen Zellen, können aber auch in Keratinozyten gefunden werden (Schroder K et al. 2010). Die Aktivierung des Inflammasoms führt zur Expression von Caspasen, die inaktives Interleukin-1beta und Interleukin-18 in ihre biologisch aktive Form überführen.          

Die physiologische Bedeutung der NLR wird erkennbar durch Krankheitsbilder die auf Grund genetischer Mutationen entstanden sind (autoinflammatorische Erkrankungen), und die durch definierte, chronische inflammatorische oder autoimmunologische Prozesse charakterisiert sind. 

1. Franchi L et al. (2008) Intracellular NOD-like receptors in innate immunity, infection and disease.Cell Microbiol 10:1-8.

2. Inohara N et al. (2003) Nods: Intracellular proteins involved in inflammtion and apoptosis. Nat Rev Immunol 3: 371-382

3. Martinon F (2008). Detection of immune danger signals by NALP3. J Leukoc Biol 83: 507-11

4. Rathinam VA et al. (2010) The AIM2 inflammasome is essential for host defense against cytosolic bacteria and DNA viruses. Nat Immunol 11:395-402.

5. Schröder K et al. (2010) The inflammasomes. Cell 140:821-832.