Facial Dysmorphism, Immunodeficiency, Livedo, and Short Stature

Das FILS-Syndrom ist eine seltene sehr seltene genetische Erkrankung (<20 Fälle in der Weltliteratur), die durch einen leichten Gesichtsdysmorphismus mit Malarhypoplasie und hoher Stirn, Immunschwäche, die zu wiederkehrenden Infektionen führt. Weiterhin auffällig ist ein Kleinwuchs aufgrund von Wachstumsstörungen (bei normaler Wachstumshormonproduktion und -reaktion) die zu Kurzstatur führen sowie eine Livedo im Gesicht und an den Extremitäten. Die Wachstumsstörung, die im Erwachsenenalter zu Kleinwüchsigkeit führt, werden bereits in der frühen Kindeheit beobachtet, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß. Der Kopfumfang ist bei den Betroffenen normal, so dass die FILS-Patienten eine relative Makrozephalie aufweisen können. Einige Patienten weisen Knochendysplasien auf und leiden unter Schmerzen in den Extremitäten. 

Das FILS-Syndrom ist mit Mutationen im POLE-Gen assoziiert. POLE  steht für: DNA Polymerase Epsilon, Katalytische Untereinheit und ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 12q24.33 lokalisiert ist. Die katalytische Untereinheit der DNA-Polymerase epsilon ist an der DNA-Reparatur und der Replikation der chromosomalen DNA beteiligt.

Die Hauptpathogenese des FILS-Syndroms ist die abnorme Expression der DNA Polymerase Epsilon, Katalytische Untereinheit, die durch Varianten im POLE-Gen verursacht wird. Die katalytische Untereinheit von DNA-Pol ε enthält zwei Domänen: die Polymerase-Domäne und die Exonuklease-Proofreading-Domäne. Erstere ist hauptsächlich an der Synthese von Leitketten während der DNA-Replikation beteiligt, während letztere zusammen mit DNA-Pol δ und dem Mismatch-Repair (MMR)-Protein die Stabilität des Genoms aufrechterhält und eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der High-Fidelity-DNA-Replikation und der Verhinderung von Mutationen spielt . Aufgrund der unterschiedlichen Expressionsniveaus von POLE in verschiedenen Geweben kann ein Rückgang der Polymeraseaktivität von DNA-pol ε die Proliferation von T-Zellen, B-Zellen, Chondrozyten, Osteoblasten und Hautfibroblasten einschränken, was zu pathologischen Veränderungen der Immunität, der Knochen und der Haut führt.

Rö: Nachweislich sind lakunäre Knochenläsionen, Kortikalisverdickungen und Modellierungsdefekte an den langen Knochendiaphysen.

Immunologische Analysen zeigen eine niedrige Anzahl von B-memory-Zellen und naiven T-Zellen, eine verringerte T-Zell-Proliferation und reduzierte IgM-, IgG2- und IgG4-Titer.

1. Jiang L et al. (2022) Case report: A Chinese boy with facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, and short stature syndrome. Front Pediatr 10:933108.

2. Pachlopnik Schmid J et al. (2012) Polymerase ε1 mutation in a human syndrome with facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, and short stature ("FILS syndrome"). J Exp Med 209:2323-2330.