DNMT1-Gen

Das DNMT1-Gen (Akronym für DNA Methyltransferase 1) gehört zu einer Familie DNA-Methyltransferasen (DNMT), die eine konservierte Gruppe von DNA-modifizierenden Enzymen umfasst, die eine zentrale Rolle bei der epigenetischen Genregulation spielt.

Das DNMT1-Gen ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 19p13.2 lokalisiert ist. Das Gen kodiert eine Protein-Arginin-Methyltransferase, die die Übertragung von Methylgruppen von S-Adenosylmethionin (SAM) auf die Argininreste von Histonen und anderen Proteinen katalysiert. Das Enzym ist für die Aufrechterhaltung von Methylierungsmustern nach der DNA-Replikation von großer Bedeutung (Lyko F2018).

Die Familie der DNA-Methyltransferasen (DNMT) umfasst eine konservierte Gruppe von DNA-modifizierenden Enzymen, die eine zentrale Rolle bei der epigenetischen Genregulation spielen. Molekulare Interaktionen und Veränderungen der Genkopienzahl modulieren die Aktivität der DNMTs bei verschiedenen Genregulationsfunktionen, so beim transkriptionellen Silencing, bei der transkriptionellen Aktivierung und der posttranskriptionellen Regulation durch DNMT2-abhängige tRNA-Methylierung. Die Vielfalt der Funktionen ermöglicht es der DNMT-Familie, als vielseitiger Werkzeugkasten für die epigenetische Regulierung zu fungieren.

Abweichende Methylierungsmuster werden in menschlichen Tumoren gefunden und mit Entwicklungsanomalien in Verbindung gebracht. So werden DNMTs in Krebszellen überexprimiert, wodurch z.T. das Phänomen der Hypermethylierung erklärt werden kann, das häufig in Tumoren beobachtet wird (Veeck J et al. 2010).

Die DNMT1-vermittelte Hypermethylierung des FOXO3a-Promotors führt zu einer Herunterregulierung der FOXO3a-Expression bei Brustkrebs. FOXO3a steht in funktionellem Zusammenhang mit der Hemmung der FOXM1/SOX2-Signalübertragung und der daraus resultierenden Unterdrückung der Eigenschaften und der Tumorigenität von BCSCs.  SOX2 transkativiert direkt die DNMT1-Expression und verändert dadurch den Methylierungsprozess, was wiederum die FOXO3a-Expression rückkoppelnd hemmt. Die Hemmung der DNMT-Aktivität unterdrückte das Tumorwachstum durch Regulierung der FOXO3a/FOXM1/SOX2-Signalübertragung bei Brustkrebs (Liu H et al. 2020).

Zu den Krankheiten, die mit DNMT1 assoziiert sind, gehört die Autosomal-dominante zerebelläre Ataxie mit Schwerhörigkeit und Narkolepsie (G11.2; OMIM: 604121)

1. Liu H et al. (2020) Downregulation of FOXO3a by DNMT1 promotes breast cancer stem cell properties and tumorigenesis. Cell Death Differ 27:966-983.
2. Lyko F(2018) The DNA methyltransferase family: a versatile toolkit for epigenetic regulation. Nat Rev Genet19: 81-92.
3. Veeck J et al. (2010) Breast cancer epigenetics: from DNA methylation to microRNAs. J Mammary Gland Biol Neoplasia 15:5-17.