CXCR3

CXCR-Rezeptoren (C-X-C Motif Chemokine Receptoren) sind eine Familie von Chemokinrezeptoren, die zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören. Chemokinrezeptoren sind 7-Transmembran-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die durch die Bindung von einem oder mehreren Chemokinen aktiviert werden.

CXCR-Rezeptoren spielen eine wesentliche Rolle im Immunsystem, indem sie die Migration von Immunzellen zu Entzündungsorten oder zu Geweben beeinflussen. Chemokine sind Signalmoleküle, die von diversen Zellen produziert werden. Sie bilden eine Familie von chemoattraktiven Molekülen, von denen bisher mehr als 50 identifiziert wurden. Chemokine werden nach der Anzahl und den Abständen der konservierten Cysteine in vier Hauptgruppen eingeteilt: CXC, CC, CX3C und C. Sie binden an ihre spezifischen Rezeptoren (z.B. CXCR) und bringen damit eine Signalkaskade in Gang durch die das Verhalten von Immunzellen einschließlich ihrer Bewegung, Aktivierung und Differenzierung gesteuert wird. Im Einzelfall kann dadurch auch das Tumorwachstum beeinflusst werden.

CXCR3 ist ein Chemokinrezeptor mit drei Liganden: CXCL9, CXCL10 und CXCL11 (Koper OM et al. 2018). Codiert wird das Reeptorrprotein durch ein gleichnamiges Gen (CXCR3-Gen) das auf Chromosom Xq13.1 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren. Eine der Isoformen (CXCR3-B) zeigt eine hohe Affinität zur Bindung an das Chemokin CXCL4/PF4.

CXCL11 bindet CXCR3 mit einer höheren Affinität als die anderen Liganden, was zur Rezeptorinternalisierung führt. CXCL10 attrahiert  nicht nur CXCR3+-CD4+- und CD8+-Effektor-T-Zellen an Entzündungsherde, sondern steuert auch deren Polarisierung in hochwirksame Effektor-T-Zellen (Karin N 2020). CXCL11 vermag ebenfalls die Entwicklung von T-regulatorischen-1-Zellen (Tr1) zu steuern. Es ist anzunehmen, dass CXCR3-Liganden die biologische Funktion von T-Zellen über eine voreingenommene Signalübertrag unterschiedlich regulieren. Die genannten Chemokine sind besonders an der Th1-Antwort und an verschiedenen Krankheiten beteiligt, da ihre Expression mit der Gewebsinfiltration von T-Zellen korreliert. Ihre Produktion wird durch Interferon gamma (IFN-υ), das klassische Th1-Zytokin, stark angeregt. Sie alle wirken durch Bindung an den CXC3-Rezeptor (Koper OM et al. 2018).

CXCL10 und möglicherweise CXCL9 unterscheiden sich von anderen Chemokinen durch ihre Fähigkeit das Tumorwachstum zu hemmen und die Anti-Tumor-Immunität zu stärken. Weiterhin zeigte eine wachsende Zahl von Studien bei verschiedenen menschlichen Krebsarten einen klaren Zusammenhang zwischen einer schlechten Prognose und einer geringen Expression von CXCL10 an den Tumorstellen und umgekehrt (Karin N 2020). Daraus ergibt sich eine mögliche Relevanz für CXCL9 und CXCL10 in der Krebsimmuntherapie.

1. Karin N (2020) CXCR3 Ligands in Cancer and Autoimmunity, Chemoattraction of Effector T Cells, and Beyond. Front Immunol 11:976
2. Koper OM et al. (2018) CXCL9, CXCL10, CXCL11, and their receptor (CXCR3) in neuroinflammation and neurodegeneration. Adv Clin Exp Med 27:849-856.