Clathrin

Clathrin ist ein Mantelprotein, das an der Einstülpung von Zellmembranen und der Bildung von Vesikeln beteiligt ist (vor allem bei der Clathrin-vermittelten Endozytose). Nach dem Abschnüren wird das Clathrin der Stachelsaumvesikel (clathrin-coated vesicles) ATP-abhängig entfernt („uncoating“ durch die uncoating-ATPase).

Clathrin ist ein außergewöhnlich strukturiertes Protein. Es ist ein Hexamer aus drei schweren und drei leichten Untereinheiten, von denen es je zwei Isoformen gibt. Die Untereinheiten haben eine dreibeinige Struktur (Triskelion). Somit ist es ihnen möglich, ein zweidimensionales Netzwerk zu bilden, das sich aus Hexagonen und Pentagonen zusammensetzt. Die Bedeutung dieser Makromoleküle war lange Zeit unbekannt, bis man feststellte, dass sich die schweren Ketten bei physiologischem pH-Wert spontan zu Käfigen, ballförmigen Vesikeln zusammenlagerten. Dies wird in Gegenwart der leichten Kette unterbunden. Sie scheinen also die Zusammenlagerung von Clathrin zu derartigen Vesikelstrukturen zu modulieren.

Da Clathrin selbst nicht an Membranen binden kann, benötigt es hierfür die Hilfe von Adapterproteinen. Die terminale Domäne, welche die Bindung an diese Proteine vermittelt, ragt zu diesem Zweck weit in das Zentrum eines Clathrin-Käfigs hinein (Abbildung 1-3 B). Die leichten Ketten liegen dagegen an der Außenseite (Abbildung 1-3 C) eines Käfigs, was sie für regulatorische Proteine gut zugänglich macht.

Diese Clathrin-Käfige haben Durchmesser von 50 bis 100 nm und werden von einem Gerüst aus meistens 12 Penta- und 8 Hexagonen aus insgesamt 36 Dreifachskeletten von Clathrin überzogen. Dieses fibröse Protein besteht aus einer schweren Kette (180.000 Dalton [Da]) und einer leichten Kette (35.000 bis 40.000 Da). Außerdem kommt das 900 Aminosäuren-lange Dynamin, das GTP binden und hydrolysieren kann, auch im Vesikelmantel vor. Clathrin bindet nicht selbst an Membranen, sondern über verschiedene Adapterproteinekomplexe (engl. adaptor protein complexes; abgekürzt AP-Komplexe). Diese AP-Komplexe docken an die schweren Ketten des Clathrins an. Weiterhin binden die AP-Komplexe an Membranlipide sowie Membranproteine und vermitteln dadurch die Clathrin-Bindung an Membranen. AP-2 vermittelt die Bildung von „clathrin-coated vesicles“ (CCV) an der Plasmamembran. AP-1 vermittelt CCV-Bildung am trans-Golgi-Netzwerk, dem letzten Kompartiment des Proteinsyntheseapparates im sekretorischen Transportweg. AP4 besitzt als einziger Vertreter der heterotetrameren Adaptorkomplexe keine typische Clathrin-Box-Sequenz, weshalb die Beteiligung von AP4 an der Bildung von CCVs umstritten ist. Die Clathrinhülle geht innerhalb der Zelle rasch verloren. Es bildet sich ein Endosom, das mit Membranvesikeln aus dem Golgi-Apparat fusioniert und größere edosomale Kompartimente bildet.  Hierbei werden Rezeptoren von den Liganden getrennt und in Membranvesikeln wieder zur Zelloberfläche befördert (Rezeptor-Recycling). Die Liganden gelangen in einen multivesikulären Körper (Endolysosom). Hydrolasen werden vom Golgi-Apparat in Clathrin-umhüllten Vesikeln zum Endolysosom transportiert.

1. Bathori G et al. (2004). Caveolae-an alternative endocytotic pathway for targeted drug delivery. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 21: 67-95.
2. Huth E (2005) Zelluläre Aufnahme und intrazelluläres Schicksal von partikulären Drug Delivery Systemen. Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
3. Simons K et al. (1997). Functional rafts in cell membranes. Nature 434: 569-572.