ATG5-Gen

Das ATG5-Gen (Autophagy related 5-Gen) ist auf Chromosom 6 lokalisiert und kodiert das gleichnamige Protein (ATG5-Protein). Das Protein ATG5 ist ein Schlüsselprotein der autophagealen Prozessierung der Zelle.

Autophagie ist ein Prozess, durch den Zellen beschädigte Organellen oder fehlgefaltete Proteine abbauen und recyceln. Dieser „Zellmüll“ wird dadurch entsorgt, als er von einer von der Zelle produzierten Doppelmembranstruktur, dem Autophagosom komplett ummantelt wird. Dieses Autophagosom mitsamt seinem Inhalt,  fusioniert in einem zweiten Schritt mit dem Lysosom zu dem Autophagolysosom. In diesem Zellvesikel wird der angelieferte Zellmüll enzymatisch abgebaut. Dieser Gesamtprozess erfordert eine konzertierte Prozessierung eines umfangreichen Netzwerks von Proteinen. Einer der frühen Schritte der Autophagosom-Assemblierung ist die Bildung eines großen multimeren Komplexes, dem sog.  ATG12-ATG5-ATG16-Komplex.

Bei der Autophagosom-Assemblierung wird das Autophagie-Protein ATG5 durch ATG7 aktiviert und bildet einen Konglomerat mit weiteren Autophagie-Proteinen, ATG12 und ATG16L1. Diese Komplexbildung ist notwendig für die Konjugation von LC3-I (microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B) und PE (Phosphatidylethanolamin) zur Bildung des LC3-II (LC3-Phosphatidylethanolamin-Konjugat). Das Autophagie-Protein ATG5 kann auch als pro-apoptotisches Molekül wirken, das auf die Mitochondrien ausgerichtet ist.

Bei geringen DNA-Schäden kann ATG5 in den Zellkern translozieren und mit Survivin interagieren. Survivin ist ein sog. „multitasking-Protein“ das eine Doppelrolle bei der Förderung der Zellproliferation und weiterhin bei der Hemmung von Apoptose spielt. Es ist weiterhin bekannt, dass ATG5 über verschiedene stressinduzierte Transkriptionsfaktoren und Proteinkinasen reguliert wird. Die Phosphorylierung durch verschiedene Kinasen ist notwendig, um seine aktive Konformation zu erreichen. ATG5 kann auch posttranslational durch microRNA reguliert werden.

ATG5 umfasst drei Domänen: eine Ubiquitin-ähnliche N-terminale Domäne (UblA), eine Helix-reiche Domäne (HR) und eine Ubiquitin-ähnliche C-terminale Domäne (UblB). Die drei Domänen sind durch zwei sog. „Linker-Regionen“ (L1 und L2) verbunden.

Apoptose: Bei spontaner Apoptose wird ATG5 durch Calpain-1 und Calpain-2 N-terminal gespalten. Das gespaltene ATG5 transloziert vom Zytosol in die Mitochondrien, wo es mit Bcl-xL interagiert, die Freisetzung von Cytochrom C auslöst und Caspasen aktiviert, die den apoptotischen Weg einleiten. Diese Funktion ist unabhängig von seiner Rolle in der Autophagie, da sie keine Interaktion mit ATG12 erfordert.

Zellzyklus-Arrest: Als Reaktion auf DNA-Schäden wird die ATG5-Expression hochreguliert, was die Autophagie erhöht und die Caspase-Aktivierung und Apoptose verhindert. ATG5 ist auch für den G2/M-Arrest und die mitotische Katastrophe verantwortlich, indem es zur Phosphorylierung von wichtigen Regulatoren des Zellzyklusarrests führt. Darüber hinaus ist ATG5 in der Lage, in den Zellkern zu translozieren und mit Survivin zu interagieren, um die Chromosomensegregation zu stören, indem es antagonistisch mit dem Liganden Aurora B konkurriert.

Als ein Schlüsselregulator der Autophagie wirkt sich jede Suppression des ATG5-Proteins oder Loss-of-Function-Mutationen im ATG5-Gen negativ auf die Autophagie aus. Infolgedessen wurden Defizite im ATG5-Protein und Variationen im Gen mit verschiedenen entzündlichen und degenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, da Aggregate ubiquitinierter Targets nicht über die Autophagie abgebaut werden.

Polymorphismen innerhalb des ATG5-Gens wurden mit Morbus Behçet, mit systemischem Lupus erythematodes (Zhang YM et al. 2015) und Lupus-Nephritis in Verbindung gebracht (Zhang YM et al. 2015). 

Mutationen im Genpromot1or für das ATG5-Gen wurden mit sporadischer Parkinson-Krankheit (Chen D et al. (2013) und Asthma im Kindesalter in Verbindung gebracht (Martin LJ et al. 2012).

Die Herabregulierung des ATG5-Proteins und Mutationen im ATG5-Gen wurden auch mit Prostata- (Li X et al. 2015) Magen- und Darm- (An CH et al. 2011)  in Verbindung gebracht, da ATG5 sowohl bei der Zellapoptose als auch beim Zellzyklus-Arrest eine Rolle spielt.

Die Hochregulierung von ATG5 hingegen unterdrückt nachweislich die Melanom-Tumorgenese durch Induktion von Zellseneszenz. ATG5 scheint auch eine schützende Rolle bei Tuberkulose-Infektionen zu spielen.

1. An CH et al. (2011) Mutational and expressional analyses of ATG5, an autophagy-related gene, in gastrointestinal cancers. Pathology Research and Practice 207: 433–437.
2. Chen D et al. (2013). A novel and functional variant within the ATG5 gene promoter in sporadic Parkinson's disease. Neuroscience Letters 538: 49–53.
3. Li X et al. (2015). Correlation of autophagy-associated gene Atg5 with tumorigenesis of prostate cancer. National Journal of Andrology 21: 31–34.
4. Martin LJ et al. (2012) Functional variant in the autophagy-related 5 gene promotor [sic] is associated with childhood asthma". PLOS ONE 7: e33454.
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6. Zhang YM et al. (2015). Rare Variants of ATG5 Are Likely to Be Associated With Chinese Patients With Systemic Lupus Erythematosus". Medicine 94: e939.
7. Zhang YM et al. (2015) Detecting Genetic Associations between ATG5 and Lupus Nephritis by trans-eQTL. Journal of Immunology Research: 153132.
8. Zheng M et al. (2015) "Association of ATG5 Gene Polymorphisms With Behçet's Disease and ATG10 Gene Polymorphisms With VKH Syndrome in a Chinese Han Population". Investigative Ophthalmology & Visual Science. 56 (13): 8280–7. doi:10.1167/iovs.15-18035. PMID 26747760.