Argonaute-Proteine

Als Argonautproteine, oder auch argonaute Proteine, oder kurz: Argonaute, ist der Name einer Proteinfamilie, deren Vertreter evolutionär stark konserviert sind. Vertreter dieser Protein-Familie sind an RNA-Interferenz-Reaktionen (RNAi), dem microRNA bedingtem mRNA Abbau und dem posttranskriptionellen Gen-Silencing (PTGS) beteiligt. Pathogene Varianten in Genen, welche für zwei der Argonautenproteine kodieren, AGO1 und AGO2, wurden als Ursache seltener neurologischer Entwicklungsstörungen, die durch verzögerte motorische Entwicklung, Krampfanfälle, Sprach- und Verständnisprobleme sowie kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet sind. AGO3 und  AGO4 sind mit der Knorpel-Haar-Hypoplasie (Cartilage-Hair Hypoplasia/CHH/ OMIM:250250/Orphanet:ORPHA175) assoziiert.

Argonaute-Proteine sind ungefähr 100 kDa große, überwiegend basische Proteine aus den Untereinheiten PAZ und PIWI. Die PAZ-Domäne besteht aus 130 Aminosäuren, und kann auch im Protein Dicer gefunden werden. Sie bindet die targetierende si/miRNA und dient evtl. auch als Protein-Protein Interaktions-Domäne zur Endonuclease Dicer. Die C-terminale PIWI-Domäne hat die Mn2+ abh. Endonucleaseaktivität gegen die zu schneidende Substrat-mRNA. Eine Einteilung von Argonaute-Proteinen erfolgt aufgrund von Übereinstimmungen in der Protein-Sequenz in drei Klassen:

• Argonaute-like-Proteins: ähnelt dem Arabidopsis thaliana-Protein AGO1
• PIWI-like-Proteins: mit PIWI-Protein aus Drosophila melanogaster -ähnliche (AGO2)
• Gruppe-3-argonaute-Proteine: unlängst entdeckte Gruppe von Argonautenproteinen in Caenorhabditis elegans

Der Mensch besitzt vier AGO-Proteine, AGO1, AGO2, AGO3 und AGO4, die von den gleichnamigen Genen kodiert werden (AGO1-Gen, AGO2-Gen, AGO3-Gen, AGO4-Gen. Die Argonautproteine weisen eine hohe Sequenzidentität auf (Nakanishi K 2022). Bei Caenorhabditis elegans sind es sogar bis zu 27 Proteine.

Zunächst wurde angenommen, dass die 4 Argonatproteine redundant arbeiten. Insofern wurde AGO2 als humanes AGO-Paralogon intensiv untersucht. Inzwischen geht man davon aus, dass die anderen Paraloge eine einzigartige Rolle bei verschiedenen biologischen Prozessen und Krankheiten spielen.

Bei der mRNA-Stillegung (Silencing) von Genen verbinden sich eine kleine RNAi mit den unterschiedlichen Argonaute-Proteinen (Rand TA et al. 2004) und sind damit Bestandteil des sogenannten RNA-induced-silencing-complex (RISC). Die an den RISC gebundene kleine RNA leitet den RISC-Komplex dazu an, mRNAs mit komplementären Sequenzen zu identifizieren und zu spalten. Es besteht Homologie zwischen der PIWI-Domäne von Ago-2  und Endonuklease V und identifizierten potentielle Aminosäurereste der aktiven Seite innerhalb der PIWI-Domäne von Ago-2 (Rand TA et al. 2004).

Je nach untersuchtem System bilden Argonaute Proteine auch Komplexe mit DICER. DICER, TRBP und können auch als Proteinkomplex des RISC vorliegen.

Ein Argonaut ist ein Mitglied einer legendären -gruppe von helden aus der griechischen Mythologie , die auf der Argo segelten, um das goldeneVlies zu suchen. Der bekannteste Argonaut ist Jason. 

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