Angiopoietine

Angiopoietine sind endotheliale Wachsstumsfaktoren, die bei der embryonalen und postnatalen Angiogenese eine Rolle spielen. Weiterhin regulieren sie die Gefäßpermeabilität und den pathologischen Gefäßumbau bei Entzündungen, Tumorangiogenese und Metastasenbildung. Angiopoietine sind glykosylierte Proteine, die an TIE-Rezeptoren (Tyr-Kinase mit Ig- und epidermalen Wachstumsfaktor-Homologiedomänen) binden. Das ANG-TIE-Signalsystem erreicht diese Fähigkeit zu komplexen differenzierten Aktionen durch eine Vielzahl von Mechanismen.

Derzeit sind vier Angiopoietine bekannt:

• ANGPT1
• ANGPT2
• ANGPTL3
• ANGPT4.

Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Proteinen, die eng mit den Angiopoietinen verwandt sind (Angiopoietin-related protein 1, ANGPTL2, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL5, ANGPTL6, ANGPTL7, ANGPTL8).

Angiopoietine (Ang1, Ang2) sind endotheliale Wachstumsfaktoren, die Liganden für den Tyrosinkinaserezeptor Tie 2 sind, der von Endothelzellen exprimiert wird. Ang1 fördert die Migration, die Ausbreitung und das Überleben von Endothelzellen, während Ang2 die durch Ang1 ausgelöste Aktivierung von Tie2 blockiert.

Angiopoietin-1 ist entscheidend für die Gefäßreifung, Adhäsion, Migration und das Überleben. Angiopoietin-2 hingegen fördert den Zelltod und unterbricht die Gefäßbildung. In Verbindung mit vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) kann es jedoch die Neubildung von Gefäßen fördern.

Sowohl Ang1 als auch Ang2 werden von hochgradigen Astrozytomzellen und Endothelzellen exprimiert. Die Expression von Ang2 in Abwesenheit von VEGF führt zu einer Destabilisierung und Rückbildung der Gefäße. In vivo konnte gezeigt werden, dass die Expression von Ang2 mit der Apoptose von Gefäßzellen einhergeht, die mit der Rückbildung von Gefäßen verbunden ist.

Angiopoietin-Liganden (ANG1-ANG4) und die TIE-Rezeptortyrosinkinasen (TIE1 und TIE2) bilden einen endothelialen Signalweg, der für die embryonale kardiovaskuläre und lymphatische Entwicklung notwendig ist. Bei Erwachsenen reguliert dieses System die vaskuläre Homöostase und kontrolliert die Gefäßpermeabilität, Entzündungen und angiogene Reaktionen.

ANG1 hat gefäßschützende Wirkungen. Es erhöht die Stabilität neu gebildeter Gefäße, hemmt die durch verschiedene Entzündungszytokine hervorgerufene Gefäßpermeabilität und mildert pathologische Reaktionen, einschließlich Fibrose.

ANG2 kann sowohl als kontextabhängiger Agonist als auch als Antagonist von TIE2 wirken. Autokrines ANG2 kann bei normaler Homöostase in bestimmten Gefäßbetten, z. B. im Lymphgefäßsystem, als TIE2-Agonist wirken. Bei Entzündungen wirkt ANG2 als Antagonist und fördert in Synergie mit entzündlichen Zytokinen die endotheliale Permeabilität.

Erhöhte ANG2-Konzentrationen im Serum wurden bei zahlreichen Krankheiten festgestellt, darunter Krebs, virale und bakterielle Infektionen, Sepsis und Diabetes, und die ANG2-Konzentrationen im Glaskörper sind bei okulären Gefäßerkrankungen erhöht.

ANG2-blockierende Antikörper hemmen die Angiogenese und Metastasierung von Tumoren bei Mäusen. Rekombinantes ANG1-Protein, ANG2-blockierende Antikörper und Inhibitoren der vaskulären endothelialen Protein-Tyrosin-Phosphatase (VE-PTP) verringern entzündungsbedingte Gefäßleckagen und haben therapeutische Wirkungen in Modellen für Diabetes, Atherosklerose, neovaskuläre Augenerkrankungen und Organtransplantation.

Der Orphan-Rezeptor TIE1 reguliert die ANG-Signalübertragung und kann Entzündungen und Angiogenese bei Atherosklerose bzw. Tumoren fördern. Mutationen im TIE2-Signalweg können Venenfehlbildungen und ein primäres kongenitales Glaukom verursachen.

Die Angiopoietin-ähnlichen Proteine spielen bei der Regulierung der Gefäßneubildung eine Vielzahl von Rollen. ANGPTL1 hemmt die Angiogenese, ANGPTL2 induziert die Angiogenese und die Migration von Endothelzellen, ANGPTL4 wird mit der Angiogenese in Verbindung gebracht und ANGPTL6 mit der endothelialen Dysfunktion bei schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck.102 Die Angiopoietin-ähnlichen Proteine können jedoch über die Regulierung der Angiogenese hinaus noch weitere Funktionen erfüllen. ANGPTL3, ANGPTL4 und ANGPTL8 hemmen die Lipoproteinlipase. ANGPTL5 ist an der Expansion von hämatopoetischen Stammzellen im menschlichen Nabelschnurblut beteiligt. ANPTL7 ist am Umbau der extrazellulären Matrix bei Glaukom beteiligt. 

Die einzigartige Funktion des ANG-TIE-Signalwegs bei der Stabilisierung der Gefäße macht diesen Signalweg auch zu einem attraktiven Ziel bei Sepsis, Organtransplantation, Atherosklerose und vaskulären Komplikationen bei Diabetes. Medikamente, die auf den ANG-TIE-Signalweg abzielen, befinden sich in der klinischen Entwicklung für onkologische und ophthalmologische Anwendungen. Sie sollen die derzeitigen Anti-Angiogenese-Therapien auf der Basis des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) bei Krebs, feuchter altersbedingter Makuladegeneration und Makulaödemen ergänzen. Das ANG-TIE-System hat sich als wichtiger Bereich für die klinische Arzneimittelentwicklung im Bereich der Onkologie und der neovaskulären Augenerkrankungen herausgestellt. In laufenden klinischen Studien werden ANG-TIE-gerichtete Arzneimittel mit anderen antiangiogenen oder Immuntherapien kombiniert. Die Phosphatase VE-PTP ist ein negativer Regulator von TIE2 und stellt ein weiteres therapeutisches Ziel dar.

1. Akwii RG et al. (2021) Targeting the Angiopoietin/Tie Pathway: Prospects for Treatment of Retinal and Respiratory Disorders. Drugs 81:1731-1749.
2. Eklund L et al. (2017) Angiopoietin-Tie signalling in the cardiovascular and lymphatic systems. Clin Sci (Lond) 131:87-103.
3. Fodor LE et al. (2018) Variation in the TEK gene is not associated with asthma but with allergic conjunctivitis. Int J Immunogenet 45:102-108
4. Teichert M et al. (2017) Pericyte-expressed Tie2 controls angiogenesis and vessel maturation. Nat Commun 8:16106.
5. Zhang Y et al. (2019) Angiopoietin-Tie Signaling Pathway in Endothelial Cells: A Computational Model. iScience 20:497-511.