ABCA4-Gen

Das ABCA4-Gen (ABCA4 steht für: ATP Binding Cassette Subfamily A Member 4) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 1p22.1 lokalisiert ist. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist ABCA1.

Das ABCA4-Gen kodiert ein membranassoziierte Protein, das zur Superfamilie der ATP-bindenden Kassettentransporter (ABC) gehört. ABC-Proteine transportieren verschiedene Moleküle durch extra- und intrazelluläre Membranen.

ABC-Gene werden in sieben verschiedene Unterfamilien unterteilt (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Dieses Protein ist ein Mitglied der ABC1-Unterfamilie. Die Mitglieder der ABC1-Subfamilie bilden die einzige große ABC-Subfamilie, die ausschließlich in mehrzelligen Eukaryoten vorkommt.

Das ABCA4- Protein ist ein Retina-spezifischer ABC-Transporter mit N-Retinyliden-PE als Substrat. Es wird ausschließlich in Photorezeptorzellen der Retina exprimiert. Das Genprodukt vermittelt den Transport eines essentiellen Moleküls, des all-trans-Retinalaldehyds (atRAL), durch die Photorezeptorzellmembran.

Mutationen in diesem Gen werden bei Patienten mit Morbus Stargardt, einer Form der jugendlichen Makuladegeneration, diagnostiziert. Mutationen in diesem Gen werden auch mit Retinitis pigmentosa-19, Zapfen-Stäbchen-Dystrophie Typ 3, früh auftretender schwerer Netzhautdystrophie, Fundus flavimaculatus und altersbedingter Makuladegeneration 2 in Verbindung gebracht.

Das kodierte Protein, eine Flippase (Flippasen sind Translokasen, welche die asymmetrische Verteilung von Phospholipiden der Zellmembran aufrechterhalten), ein Enzym das ATP-abhängig den Transport von Retinal-Phosphatidylethanolamin-Konjugaten wie den 11-cis- und all-trans-Isomeren von N-Retinyliden-Phosphatidylethanolamin vom Lumen zum zytoplasmatischen Fiederblatt der Membranen des äußeren Photorezeptorensegments katalysiert, wo N-cis-Retinyliden-Phosphatidylethanolamin (N-cis-R-PE) dann zu seinem all-trans-Isomer (N-trans-R-PE) isomerisiert und durch RDH8 reduziert wird, um all-trans-Retinol (all-trans-rol) zu erzeugen, und somit die Anhäufung von überschüssigem 11-cis-Retinal und seinem Schiff-Base-Konjugat und die Bildung von toxischem Bisretinoid verhindert

Das kodierte Enzym kann sowohl ATPase- als auch GTPase-Aktivität aufweisen, die stark von der Lipidumgebung und der Anwesenheit von Retinoidverbindungen beeinflusst wird (Quazi F et al. 2013). Bindet die unprotonierte Form von N-Retinyliden-Phosphatidylethanolamin mit hoher Affinität in Abwesenheit von ATP, und ATP-Bindung und -Hydrolyse induzieren eine Konformationsänderung des Proteins, die die Dissoziation von N-Retinyliden-Phosphatidylethanolamin bewirkt.

1. Garces FA et al. (2020) Functional Characterization of ABCA4 Missense Variants Linked to Stargardt Macular Degeneration. Int J Mol Sci 22:185.
2. Quazi F et al. (2013) Differential phospholipid substrates and directional transport by ATP-binding cassette proteins ABCA1, ABCA7, and ABCA4 and disease-causing mutants. J Biol Chem 288: 34414-34426.

3. Ścieżyńska A et al. (2020) Molecular Analysis of the ABCA4 Gene Mutations in Patients with Stargardt Disease Using Human Hair Follicles. Int J Mol Sci 21:3430.