Unfolded Protein Response

Joseph Sambrook, 1988

Als „Unfolded Protein Response“ kurz UPR, wird ein an das Endoplasmatischen Retikulum (ER) gekoppelter Schutzmechanismus der Zelle verstanden, der durch die Ansammlung von fehlerhaft gefalteten Proteinen im Endoplasmatischen Retikulum entsteht (Kozutsumi Y et al. 1988). Eine Fehlregulierung dieser Proteinqualitätskontrolle durch die UPR kann Ursache zahlreicher Krankheiten sein.

Ziel der UPR ist die Wiederherstellung der normalen Zellfunktion. Dies erfolgt durch die Suppression fehlerhafter Translationsprozesse, durch den Abbau der fehlerhaft gefalteten Proteine und durch die Aktivierung von Signalwegen zur verstärkten Synthese von sog. Chaperonen (frz. Anstandsdamen), die für eine korrekte Proteinfaltung notwendig sind. Chaperone werden unter höheren Temperaturen vermehrt gebildet und werden deswegen auch Hitzeschock-Proteine genannt.

Sollten die „Unfolded Protein Response“ nicht innerhalb einer bestimmten Zeit effektiv sein oder die Stresssituation bestehen bleiben, führt dies zum programmierten Zelltod durch Apoptose.

Eine zentrale Rolle für die Regulation der UPR spielen die Proteinkinasen Ire1 (Inositol-requiring Enzyme 1) und PERK (Protein Kinase RNA-like Endoplasmic Reticulum Kinase) sowie der Transkriptionsfaktor ATF6 (Activating Transcription Factor 6). Diese fungieren als Sensoren, die ER-Stress durch fehlerhafte Proteinfaltung erkennen und über verschiedene Signalketten die Funktionen der UPR steuern.

Die UPR ist ein aus evolutionärer Sicht hoch konservierter und in den Zellen aller Eukaryoten ausgeprägter Teil der Proteinqualitätskontrolle. Störungen der UPR spielen möglicherweise bei verschiedenen neurodegenerativen Krankheiten wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson, bei Stoffwechselstörungen wie Diabetes mellitus und  Adipositas, bei inflammatorischen Erkrankungen wie Enteritis regionalis (Hooper KM et al. 2019)  sowie bei Tumorerkrankungen eine Rolle. Insbesondere bei glialen Tumoren, die mit einem Anteil von 82% die größte Gruppe maligner Tumoren des zentralen Nervensystems darstellen, kann die UPR einen negativen Einfluss auf den Behandlungserfolg nehmen, da sich Therapie-Resistenzen ausbilden können, welche zum Überleben der entarteten Zellen führen.

1. Grootjans J et al. (2016) The unfolded protein response in immunity and inflammation. Nat Rev Immunol 16:469-484.
2. Hooper KM et al. (2019) Interactions Between Autophagy and the Unfolded Protein Response: Implications for Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 25: 661-671.
3. Kozutsumi Y et al. (1988) The presence of malfolded proteins in the endoplasmic reticulum signals the induction of glucose-regulated proteins. Nature 332: 462–464