Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitoren, kutane Nebenwirkungen

PI 3-Kinasen (Phosphoinositid 3-Kinasen, PI 3-Ks) sind eine Familie von Lipidkinasen, die in der Lage sind, das 3'OH des Inositolrings von Phosphoinositiden zu phosphorylieren. So spielt der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Regulation verschiedener zellulärer Prozesse, einschließlich Proliferation, Adhäsion, Überleben und Motilität. Er gehört zu den am häufigsten aktivierten Signalwegen bei menschlichen Krebserkrankungen.

Derzeit gibt es fünf zugelassene PI3K-Inhibitoren:

• Idelalisib
• Alpelisib (Zulassung auch bei PIK3CA-assoziierte Überwuchs-Syndrome)
• Copanlisib
• Duvelisib
• Umbralisib.

Weitere befinden sich in der Entwicklung.

Die Verwendung der derzeit zugelassenen PI3K-Inhibitoren als adjuvante Behandlung bei verschiedenen onkologischen Indikationen ist mit mehreren schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden. Viele davon sind immunvermittelt, wie Pneumonitis, hepatotoxische Wirkungen, schwerer Durchfall mit oder ohne Colitis und exanthematische Hautreaktionen. Auf der Basis einer kumulativen Stichprobengröße von 4.200 Teilnehmern aus 15 Studien wurde eine Inzidenz kutaner Ereignisse jeden Grades unter PI3K-Inhibitoren von 29,30% ermittelt (Wang Y et al. 2022) .

Die zugrunde liegende Pathogenese von PI3K-Inhibitor-Eruptionen ist nicht vollständig geklärt. Der PI3K/Akt/mTOR-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Keratinozyten. Die Hemmung dieses Prozesses führt zu einer Modulation von Wachstumsfaktoren, die zum epidermalen Zelltod führt. Wenn Onkololgika auf molekulare Wege der Zellproliferation abzielen (dies ist bei PI3K-Inhibitoren der Fall), ist eine breite Palette dermatologischer Nebenwirkungen zu erwarten. Bei den PI3K-Inhibitoren reichen diese  von einem leichten makulopapulösen Hautausschlag bis hin zu lebensbedrohlichen toxischen epidermalen Nekrolysen. So wurden exfoliative und multiforme Exantheme unterschiedlichen Schweregrades beschrieben. Weiterhin wurde nach Applikation von Alpelisib eine „drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“ DRESS beobachtet (Majeed U et al. 2021).

Für Idelalisib liegt folgendes Nebenwirkunsspektrum vor:

• Diarrhoe: 56%
• Fatique: 56%
• Schwindel: 39%
• Exantheme: 39%
• Neutropenie: 69%
• Anämie: 48%
• Thrombozytopenie: 39%

• Coutré SE et al. (2015) Management of adverse events associated with idelalisib treatment: expert panel opinion. Leuk Lymphoma. 56:2779-2786.
• Flinn IW et al. (2014) Idelalisib, a selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase-δ, as therapy for previously treated indolent non-Hodgkin lymphoma. Blood123:3406-3413.
• Huilaja L et al. (2018) A slowly developed severe cutaneous adverse reaction to idelalisib. J Eur Acad Dermatol Venereol. 32:e192-e193.
• Jfri A et al. (2022) Incidence of Cutaneous Adverse Events With Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors as Adjuvant Therapy in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 8:1635–1643.
• Majeed U et al. (2021) Case Report: Alpelisib-Induced Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: A Rare Manifestation of a Common Side Effect. Front. Oncol
• Shan W et al. (2022) Adverse events in lymphoma patients treated with phosphoinositide 3 kinase Inhibitor in clinical trials: a meta-analysis. Ann Hematol 101:1741-1753.
• Wang Y et al. (2022) Risk of cutaneous adverse events in cancer patients treated with phosphatidylinositol-3-kinase inhibitors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Med doi: 10.1002/cam4.5153.