NFKB1-assoziierte sterile familiäre autoinflammatorische nekrotisierende Fasziitis M72.6

Die NFKB1-assoziierte sterile familiäre autoinflammatorische nekrotisierende Fasziitis (FANF) ist eine seltene (weltweit auf wenige Kasuistiken beschränkte) autoinflammatorische Systemerkrankung, die mit einer LOF-Mutation R157X im NFKB1-Gen assoziiert ist (Bergbreiter A et al.2021). Meist entwickelt sich die Fasziitis nach banalen (kleineren ) operativen Eingriffen. Santaniemi W et al. (2023) berichtete über eine Familie mit rezidivierender nekrotisierender Fasziitis in Verbindung mit der heterozygoten NFKB1 p.R157X-Variante. Auch bei diesen Fällen entwickelte sich die Fasziitis nach banalen chirurgischen Eingriffen.

Die NFKB1 LOF-Varianten können mit unterschiedlichen klinischen und immunologischen Erscheinungsbildern assoziiert sein. Es ist anzunehmen, dass die LOF-Variante von NFKB1 p.R157X selektiv die unmittelbaren Ereignisse wie die Phosphorylierung von Untereinheiten, Protein-Protein-Wechselwirkungen, Protein-Lipid-Wechselwirkungen oder Eigenschaften des Energiestoffwechsels stören (Paclet M-H et al. 2022).

Beschrieben wurden mehrere Patienten, die unter lokalisierten, rezidivierenden, sterilen, nekrotisierenden Inflammationen nach einem banalen Gewebetrauma (z.B. nach einem kleinen chirurgischen Eingriff) litten, die sich bis in die Muskelfaszien ausbreitete (klinisches Bild der nekrotisierenden Fasziitis). Bei den Patienten war zuvor weder eine andere Organ- oder systemische Beteiligung noch eine offensichtlichen Manifestationen einer Immunschwäche bekannt (Kaustio M et al. 2017). Über analoge Konstellationen mit der Entwicklung eines Pyoderma gangraenosum berichteten Fang R et al. (2021) sowie Sun Q et al. (2021).

Die während der Fasziitis-Episoden entnommenen mikrobiologischen Kulturen sind i.A. negativ; die CRP-Werte hoch, bei außergewöhnlich hoher neutrophiler Leukozytose.

Die LOF-Mutation R157X im NFKB1-Gen verursacht eine erhöhte Inflammasom-Aktivierung in vitro. Antibiotika sind wirkungslos. Die Patienten profitieren von systemischen Kortikosteroiden sowie von IL-1-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Anakinra).

Bemerkenswerterweise werden erhöhte Entzündungszytokinwerte nicht nur bei den Indexpatienten, sondern auch bei asymptomatischen NFKB1 p.R157X-Mutationsträgern in der Familie festgestellt.

1. Bergbreiter A et al.(2021) Recurrent necrotizing cellulitis, multi-organ autoimmune disease and humoral immunodeficiency due to a novel NFKB1 frameshift mutation. Eur J Med Genet64:104144.
2. Fang R et al. (2021) Case report: a novel mutation in associated with pyoderma gangrenosum. Front Genet 12:673453.
3. Figueras-Nart I et al. (2019) Dermatologic and Dermatopathologic Features of Monogenic Autoinflammatory Diseases. Front Immunol 10:2448.
4. Kaustio M et al. (2019) Primary immunodeficiency, a possible cause of neutrophilic necrotizing dermatosis. JAMA Dermatol. 155:863–864.
5. Kaustio M et al. (2017) Damaging heterozygous mutations in NFKB1 lead to diverse immunologic phenotypes. J Allergy Clin Immunol140:782–786
6. Paclet M-H et al. (2022) Regulation of neutrophil NADPH oxidase, NOX2: a crucial effector in neutrophil phenotype and function. Front Cell Dev Biol 10:945749.
7. Santaniemi W et al. (2023) Inflammation and Neutrophil Oxidative Burst in a Family with NFKB1 p.R157X LOF and Sterile Necrotizing Fasciitis. J Clin Immunol 43:1007-1018.
8. Sun Q et al. (2021) A novel NFkB1 mutation linking pyoderma gangrenosum and common variable immunodeficiency. JAAD Case Reports 18:61–63.