Mikrosatelliteninstabilität

Synonym(e)

instability of short tandem repeats; Microsatellite instability; MSI; STRs,

Definition

Mikrosatelliten sind kurzstreckige Abschnitte der DNS, die durch einfache Wiederholungsmuster der zugrundeliegenden Bausteine gekennzeichnet sind. Entstehen bei der Zellteilung Fehler im Aufbau dieser Mikrosatelliten, so entdecken und korrigieren bestimmte Reparaturproteine, z.B. DNA-Polymerasen, diese fehlerhafte Struktur (z.B. fehlerhafte Basensequenzen = mismatch) bei der DNA-Replikation (s. DNA-Reparatur).

Diese Polymerasen führen eine sogenannte "mismatch Reparatur" durch. Ist dieser Korrekturmechanismus gestört, z.B. durch Mutationen der für diese Reparaturproteine kodierenden Gene (hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2), so weichen die Mikrosatelliten nach der fehlerhaften Teilung von ihrer normalen Länge ab, weil "Bausteine" vertauscht wurden oder fehlen. Werden in einem Tumorgewebe unterschiedliche Längen der Mikrosatelliten angetroffen, so spricht man von "Mikrosatelliteninstabilität" (MSI).

Mikrosatelliteninstabilität wird typischerweise bei Tumoren aus dem Formenkreis des hereditäres Kolorektal-Karzinoms ohne generalisierte Polypose (HNPCC) gefunden. Die Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität ist gängig bei Erkrankungen am erblichen Dickdarmkarzinom vom nicht-polypösen Typ bzw. beim Muir-Torre-Syndrom, einer Minus-Variante des HNPCC.

Einteilung

MSI-H – von engl. MSI-high (hochgradige MSI)

MSI-L – von engl. MSI-low (niedriggradige MSI)

MSS – von engl. microsatellite stability bzw. microsatellite stable (mikrosatellitenstabil)

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Diagnostik

Es gibt verschiedene Methoden zum Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität. Mittels Immunhistochemie (IHC) kann am Tumorgewebe der Ausfall von MMR-Proteinen und damit die der MSI zugrunde liegende Defizienz des MMR-Systems (dMMR) gezeigt werden. Dieses indirekte Testverfahren für Mikrosatelliteninstabilität wird als Erstuntersuchung empfohlen.Ergibt die IHC keinen klaren Befund, kann man hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) auch direkt nachweisen, beispielsweise durch eine Mikrosatellitenanalyse auf der Basis einer Polymerasekettenreaktion (PCR). Der Einsatz von Next Generation Sequencing (NGS) zur MSI-Analyse ist aktuell auf größere Zentren beschränkt.

Diagnostik

Derzeitig wird kaum ein Biomarker in der Onkologie so breit klinisch angewendet wie die Mikrosatelliteninstabilität: Sie betrifft die wichtigen klinischen Aspekte Krebsrisiko, Prognose und Therapieprädiktion.

MSI als prädiktiver Marker: Mikrosatelliteninstabile Tumoren sprechen besonders gut auf eine checkpointgerichtete Immuntherapie an. MSI ist daher ein etablierter prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit einer Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Hinweis(e)

Da DNA in Tumorzellen häufiger repliziert wird als in anderen Zellen, kann man durch Vergleich von DNA-Sequenzen (Mikrosatellitenmarkern) aus einem Tumor und einer anderen DNA des gleichen Organismus Mikrosatelliteninstabilität nachweisen. Tritt sie im untersuchten Tumor tatsächlich auf, so kann man davon ausgehen, dass beim Patienten ein Gendefekt im DNA-Reparatursystem vorliegt und dies der Grund für die Entstehung eines Malignoms ist. Da dieser Gendefekt vererbt werden kann, sind eine genetische Beratung und erweiterte Vorsorge für den Betroffenen und seine Verwandten anzuraten.

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio

Deqin M et al. (2012) Somatic Deletions of the PolyA Tract in the 3' Untranslated Region of Epidermal Growth Factor Receptor Are Common in Microsatellite Instability-High Endometrial and Colorectal Carcinomas. Arch Pathol Lab Med 136:510-516
Heinimann K (2000): Molekulargenetische Diagnostik bei HNPCC (Hereditäres Kolorektal-Karzinom ohne generalisierte Polypose). Schweizerische Ärztezeitung 36: 2009-2012