LFA-1

LFA-1ist das Akronym für „Lymphocyte function-associated antigen 1“ einem Integrin, das von Lymphozyten und anderen Leukozyten exprimiert wird. LFA-1 gehört somit zur Integrin-Superfamilie der Adhäsionsmoleküle.

LFA-1 ist ein heterodimeres Glykoprotein mit nicht-kovalent verbundenen Untereinheiten. LFA-1 hat zwei Untereinheiten, die als Alpha-Untereinheit und Beta-Untereinheit bezeichnet werden. Die Alpha-Untereinheit wird als CD11a bezeichnet, die Beta-Untereinheit, die nur bei Leukozyten vorkommt, Beta-2 oder CD18. Die ICAM-Bindungsstelle befindet sich auf der Alpha-Untereinheit.

LFA-1 spielt eine Schlüsselrolle bei der Emigration der Leukozyten aus dem Blutkreislauf. Es vermittelt auch die Adhäsion von Leukozyten (Faveeuw C et al. 2000). Darüber hinaus ist LFA-1 am Prozess der durch zytotoxische T-Zell-vermittelten sowie der durch Antikörper-vermittelten Abtötung mikrobieller Pathogene durch Granulozyten und Monozyten beteiligt. Die  Liganden von LFA-1 sind bekannt: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 und JAM-A. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass LFA-1/ICAM-1-Interaktionen Signalwege stimulieren, die die T-Zell-Differenzierung beeinflussen.

Die Mobilisierung und die Aktivität von T-Lymphozyten in Lymphknoten, Infektions- oder Entzündungsherden ist wichtig für die Einleitung und Aufrechterhaltung einer wirksamen Immunantwort. Dieser komplexe und präzise regulierte Prozess der T-Zell-Aktivierung, der Migration dieser Zellen durch Gefäßwände und dem interstitiellen Gewebe wird durch eine Reihe von eine Reihe komplexer, hochintegrierter molekularer Netzwerke, durch Adhäsionsrezeptoren sowie durch eine Reihe zeitlich und räumlich aufeinander abgestimmter Signalwege gesteuert. Mehrere unabhängige, aber koordinierte zelluläre Prozesse tragen zur der T-Zell-Aktivierung, Motilität und Effektorfunktion bei. Hierbei spielt die Integrin-Familie der Zelloberflächenrezeptoren eine Schlüsselrolle. Insbesondere das mit der Integrin-Lymphozytenfunktion assoziierte Antigen-1 (LFA-1, auch bekannt als αLβ2-Integrin) und die LFA-1-vermittelten Signaltransduktionsprozesse sind wichtig für die T-Zelladhäsion, -polarisierung, -extravasation und -migration (Verma NK et al. 2014).

Das Transmembranprotein LFA-1 wird normalerweise auf der T-Zell-Oberfläche in einer inaktiven Konformation exprimiert und kann nicht effizient am Endothel anhaften. Die inaktive Form von LFA-1 ist besonders wichtig für T-Zellen, da sie es ihnen ermöglicht, frei durch den Blutkreislauf zu zirkulieren, wobei die Interaktion mit der Gefäßwand minimal ist. LFA-1 durchläuft eine schnelle Umwandlung vom inaktiven in den aktiven Zustand als Folge einer schrittweisen Erhöhung seiner intrinsischen Affinität für Liganden sowie durch zelluläre Signalereignisse. Aktiviertes LFA-1 erkennt und bindet an ICAMs, die auf dem Endothel während einer Entzündung exprimiert werden (Verma NK et al. 2014). Die adhäsiven Interaktionen des aktiven LFA-1-Rezeptors mit seinen Liganden, hauptsächlich ICAM-1, initiieren die Immunantwort durch die Migration von T-Zellen in entzündetes Gewebe. Die T-Zell-Migration wird entscheidend durch die LFA-1/ICAM-1-Interaktion reguliert (Berlin-Rufenach C et al. 1999). LFA-1-Antikörper wirken auf die Adhäsion von T-Lymphoblasten und führen zu einer Adhäsionshemmung von >90 %. (Faveeuw C et al. 2000).

Aufgrund der essentiellen Rolle von LFA-1/ICAM-1 an der T-Zell-Migration war das LFA-1-Molekül weiterhin als attraktives therapeutisches Ziel für die Immunsuppression bei verschiedenen chronischen Entzündungskrankheiten von Interesse. Potente Antagonisten von LFA-1 (blockierende Antikörper, Peptide und niedermolekulare Inhibitoren) wurden entwickelt, mit dem Ziel, sie bei verschiedenen Autoimmun- und Entzündungskrankheiten einzusetzen. Tatsächlich wurden eine Reihe von Medikamenten entwickelt und in klinischen Umgebungen eingesetzt, die direkt in die LFA-1/ICAM-1-Interaktionen eingreifen.

Es ist mittlerweile bekannt, dass LFA-1 dynamisch auf eine Vielzahl biochemischer Signale reagiert und molekulare Informationen durch bidirektionale Signalübertragung übermittelt, d. h. Informationen fließen nicht nur von extrazellulären Reizen, um intrazelluläre Veränderungen zu induzieren (Outside-in-Signalübertragung), sondern intrazelluläre Reize können auch extrazelluläre Veränderungen verursachen (Inside-out-Signalübertragung). Inside-out-Signale, wie z. B. Reize, die von den Zelloberflächenrezeptoren für Zytokine und Chemokine empfangen werden, und TCR-Aktivierung durch fremde Antigene oder Phorbolester, können intrazelluläre Signalkaskaden auslösen, die auf die zytoplasmatischen Domänen von LFA-1 einwirken und zu dessen Aktivierung führen. Diese Aktivierung erhöht die Affinität und Adhäsionsfähigkeit von LFA-1 für extrazelluläre Liganden, was letztendlich dessen Clusterbildung an der Zelloberfläche erleichtert. Bei der „Outside-In“-Signalübertragung überträgt LFA-1 eine Reihe biochemischer und molekularer Signale von seinen extrazellulären Domänen über die Plasmamembran in das Zytoplasma (Abb). Zu den wichtigen Kinasen, die durch LFA-1-Stimulation in T-Zellen aktiviert werden, gehören beispielsweise die Tyrosinkinase ZAP-70 der Syk-Familie, die Tyrosinkinase Lck der Src-Familie, PKC-Isoformen, PLCγ1, Pyk-2, die fokale Adhäsionskinase, die Rho-assoziierte Proteinkinase (ROCK) und RAP1 17-19, 23-25, die alle für die Lymphozytenhoming essentiell sind.

LFA1-Antikörper zur Therapie der Psoriasis: Beispielsweise wurde Efalizumab, ein humanisiertes Antikörperfragment, das spezifisch die α-Untereinheit von LFA-1 blockiert, entwickelt und 2003 für die Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Entzündungskrankheit Psoriasis zugelassen (Lebwohl M et al. 2003; Marecki S et al. 2004; Boehncke WH et al. 2007). Obwohl wirksam wurde das Medikament im Juli 2009 aufgrund eines erhöhten Risikos für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), einer tödlichen Gehirninfektion, die durch die Reaktivierung einer latenten JC-Virusinfektion bei Patienten verursacht wird, die eine Langzeitbehandlung mit Efalizumab erhalten, vom Markt genommen.

1. Akbari H et al. (2001) Leukocyte adhesion deficiency. Indian Journal of Pediatrics 68: 77–79.
2. Berlin-Rufenach C et al. (1999) Lymphocyte migration in lymphocyte function-associated antigen (LFA)-1-deficient mice. J Exp Med 189:1467-1478.
3. Boehncke WH et al. (2007) Efalizumab in the treatment of psoriasis. Biologics 1: 301–309.
4. Dömling A (2013). Protein-protein interactions in drug discovery. Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 9783527648238. OCLC 828743731.
5. Faveeuw C et al. (2000) Roles of alpha(4) integrins/VCAM-1 and LFA-1/ICAM-1 in the binding and transendothelial migration of T lymphocytes and T lymphoblasts across high endothelial venules. Int Immunol 12:241-251.
6. Lebwohl M et al. (2003) A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N. Engl. J. Med 349: 2004–2013.
7. Marecki S et al. (2004) Efalizumab. Nat. Rev. Drug Discov 3: 473–474.
8. Verma NK et al. (2014) Adaptor regulation of LFA-1 signaling in T lymphocyte migration: Potential druggable targets for immunotherapies? Eur J Immunol 44:3484-3499.
9. Verma NK et al. (2017) Not Just an Adhesion Molecule: LFA-1 Contact Tunes the T Lymphocyte Program. Journal of Immunology 199: 1213–1221.