Laryngo-Onycho-kutanes-Syndrom Q81.8

Shabbir et al. (1986); Shabbir et al. beschrieben 1986, in Lahore (Pakistan) bei 22 Patienten in 12 Familien erstmals ein autosomal rezessives Syndrom einer junktionalen Epidermolysis bullosa, das sie als laryngo-onycho-kutanes Syndrom bezeichneten.

Ainsworth et al. (1992) untersuchten 27 betroffene Kinder in 18 Familien. Die Arbeitsgruppe schlug die Bezeichnung LOGIC-Syndrom für "laryngeale und okuläre Granulationen bei Kindern vom indischen Subkontinent" vor.

Das Laryngo-onycho-cutaneous-Syndrom (LOC) ist eine seltene, autosomal rezessiv vererbte Unterform der lokalisierten, (nicht generalisierten) junktionalen Epidermolysis bullosa, die durch eine homozygote Mutation in LAM3 (18q11.2)  hervorgerufen wird.  Beschrieben sind <50 Fälle, die sich durch eine abnorme Granulationsgewebebildung in der Haut kennzeichnen. Bisher wurden drei Mutationen, darunter die spezifische (Gründer-) Mutation im Exon 39 von LAMA3 identifiziert (Prodinger C et al. 2021).

Nachweislich sind biallelische Mutationen Laminin alpha-3 (LAMA3; 600805; Genlokus:18q11.2). Das Gen kodiert für drei verschiedene Laminine (Laminin alpha-3a, alpha-3b1 und alpha-3b2), die durch alternatives Spleißen gebildet werden (McLean et al. 2003). Diese Proteine werden nur von den basalen Keratinozyten der geschichteten Epithelien sezerniert, was darauf hindeutet, dass LOCS durch eine Störung der Keratinozyten-Mesenchym-Kommunikation verursacht wird. Es ist anzunehmen, dass die N-terminale Domäne von Laminin alpha-3a ein wichtiger Regulator der Granulationsgewebereaktion ist.

Dies würde das abnorme Wachstum von Granulationsgewebe in verschiedenen Körperteilen erklären. Bei Menschen mit LOC-Syndrom bildet sich Granulationsgewebe auch dann, wenn keine sichtbaren Verletzungen vorlagen.

Das häufigste kutane Merkmal des LOC-Syndroms sind flächige schlecht heilende Erosionen. Die läsionalen Areale sind durch ein überschießendes Granulationsgewebe gekennzeichnet. Es besteht eine Neigung zu Infektionen dieser Areale. Eine frühzeitige klinische Erscheinung ist eine auffällige Heiserkeit beim Schreien durch Befall des Kehlkopfs. Diese Symptomatik wird durch überschüssiges Granulationsgewebe im Bereich des Kehlkopfes verursacht. Dieses kann komplikativ die Atemwege blockieren, was unter Umständen zu lebensbedrohlichen Atemproblemen führt.

Weiterhin schwer betroffen sind die Augenbindehäuten. Das dort lokalisierte Entzündungsgeschehen kann zur Blindheit führen. Weiterhin sind Personen mit einem LOC-Syndrom durch missgebildete Nägel und häufig durch kleine, abnorme Zähne gekennzeichnet. (Hinweis: die Störungen im Zahnschmelz führen zu einem auffälligen Kariesbefall).

Elektronenmikroskopie: Nachweislich sind abnorme Hemidesmosomen.

Immunologisch wiesen Phillips et al. (1994) eine ungewöhnlich schwache Immunreaktivität mit Antikörpern gegen Basalzellproteine nach.

Phillips et al. (1994) beschrieben drei nicht verwandte Kinder pakistanischer Abstammung. Alle Betroffenen entwickelten im Säuglingsalter Kehlkopfanomalien, chronische Hautulzerationen, Nageldystrophie und Bindehauterkrankungen. In allen Fällen war der Zahnschmelz hypoplastisch und sowohl die Haut- als auch die Schleimhautoberflächen wiesen eine erhöhte Anfälligkeit für Traumata auf. Die Krankheit führte bei zwei Patienten zu einer lebensbedrohlichen Atemwegsobstruktion und bei dem dritten Kind zur Erblindung und tödlichen Atemwegsobstruktion.

Bei betroffenen Mitgliedern von 15 konsanguinen Punjabi-Familien mit LOCS identifizierten McLean et al. (2003) eine homozygotische Frameshift-Mutation im LAMA3-Gen (151insG; 600805.0004), die ein Stoppcodon in einem Exon vorhersagt, das spezifisch für Laminin alpha-3a ist.

1. Ainsworth JR et al. (1991) Laryngeal and ocular granulation tissue formation in two Punjabi children: LOGIC syndrome. Eye 5: 717-722.
2. Ainsworth JR et al. (1992) Multisystem disorder of Punjabi children exhibiting spontaneous dermal and submucosal granulation tissue formation: LOGIC syndrome. Clin Dysmorph 1: 3-14.
3. McLean WHI et al. (2004) An unusual N-terminal deletion of the laminin alpha-3a isoform leads to the chronic granulation tissue disorder laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Hum Molec Genet 12: 2395-2409.
4. Phillips RJ et al. (1994) Laryngo-onycho-cutaneous syndrome: an inherited epithelial defect. Arch Dis Child 70: 319-326.
5. Prodinger C et al. (2021) The natural history of laryngo-onycho-cutaneous syndrome: A case series of six pediatric patients and literature review. Pediatr Dermatol 38:1094-1101.
6. Ranugha Pet al. (2020) A novel mutation in LAMA3A gene in a child with laryngo-onycho-cutaneous syndrome from the Indian subcontinent. Indian J Dermatol Venereol Leprol 86:555-559. 
7. Shabbir G et al. (1986) Laryngo-onycho-cutaneous syndrome: a study of 22 cases. Biomedica 2: 15-25.