Integrase-Inhibitoren

Definition

Antiretroviral wirksame Wirkstoffe, die pharmakologisch das HIV-Enzym Integrase als Ansatzpunkt haben.

Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease eines der 3 Schlüsselenzyme im HIV-1-Replikationszyklus und bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern involviert. Daher ist das Enzym für die Vermehrung von HIV essentiell. Zudem gibt es in menschlichen Zellen selbst wahrscheinlich keine Integrase. Daher ist Integrase ein interessanter pharmakologischer Ansatzpunkt für antiretroviral wirksame Substanzen.
Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte, die theoretisch alle durch verschiedene (!) Integrasehemmer inhibiert werden können. Analog zu den Entry-Inhibitoren wird man in der Zukunft daher möglicherweise unterschiedliche Wirkstoffgruppen unterscheiden.

Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Dadurch entsteht ein relativ stabiler sogenannter Präintegrationskomplex. Pyranodipyrimidine können als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt unterbinden.
Prozessierung: In einem ersten katalytischen Schritt schneidet die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes. Sogenannte Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren.
Strangtransfer: Nachdem der so veränderte Präintegrationskomplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde, bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Dabei vermittelt sie das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der Wirts-DNA. Dieser Schritt wird durch die beiden momentan am weitesten entwickelten Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir, so genannte Strangtransfer-Inhibitoren (STIs), gehemmt.
Lückenreparatur: Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein intermediäres Produkt mit Lücken, welche durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert werden. Hierfür ist möglicherweise keine Integrase mehr notwendig, die Reparatur kann aber durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden.