Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes M32.0

Die Entdeckung des Arzneimittel-induzierten Lupus erythematodes (DILE) wird in der Regel BJ. Hoffman zugeschrieben, der 1945 erstmals über lupusähnliche Symptome nach einer Behandlung mit Sulfadiazin berichtete (Hoffman BJ (1945). Später, im Jahr 1985, wurde berichtet, dass Hydrochlorothiazid einen subakuten kutanen Lupus erythematodes (SCLE) auslöst, was zum Konzept des "Arzneimittel-induzierten SCLE" führte (Reed BR et al. 1985). Bis heute wurden über 100 Medikamente aus unterschiedlichen Medikamentenkategorien mit DILE in Verbindung gebracht. Lange Zeit galten nur Procainamid und Hydralazin als Hochrisikomedikamente mit einem relevanten Risiko (Yokogawa N et al. 2009) an DILE zu erkranken. Diese Medikamente spielen in der klinischen Praxis keine große Rolle mehr. Allerdings nehmen die Fälle von DILE zu, die durch neuere onkologische Medikamente und biologische Modulatoren ausgelöst werden (Bukhari M 2012).

Als „Drug-induced lupus erythematosus“ oder „Arzneimittel-induzierter LE“ wird ein Lupus-ähnliches Syndrom beschrieben, welches in zeitlichem Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme steht und sich nach Absetzen des Mittels zurückbildet. Der Arzneimittel-induzierte Lupus erythematodes (DILE) ist eine lupusähnliche Autoimmunerkrankung, die in der Regel bei chronischer Exposition gegenüber bestimmten Medikamenten (Monate bis Jahre) auftritt und nach Absetzen des auslösenden Medikaments wieder abklingt.

• Ähnlich wie beim idiopathischen Lupus kann der Arzneimittel-induzierte LE in drei Hauptformen eingeteilt werden:
• Arzneimittel-induzierter systemischer Lupus erythematodes (DILE)
• Arzneimittel-induzierter subakuter kutaner Lupus erythematodes (DISCLE)
• Arzneimittel-induzierter chronischer kutaner Lupus erythematodes (DICLE).

Die beiden letztgenannten Formen könnten auch als Arzneimittel-induzierter kutaner Lupus erythematodes (DICLE) definiert werden. Patienten, die verschiedenen Medikamenten einnehmen, können auch unterschiedliche Formen von DILE entwickeln, deren klinische Manifestationen und serologische Merkmale erheblich variieren können.

Der Arzneimittel-induzierte Lupus erythematodes macht 6 bis 12 % aller Lupusfälle aus, mit einer jährlichen Inzidenz von 15.000 bis 30.000 neuen Fällen pro Jahr (USA-Daten). Die Epidemiologie des DIL spiegelt die Population wider, die das jeweilige für DIL verantwortliche Medikament einnimmt. Minocyclin-induzierter Lupus tritt häufiger bei jüngeren Frauen auf, während der inzwischen seltene Procainamid- oder Hydralazin-induzierte Lupus häufiger bei älteren Menschen auftritt.

Die Pathophysiologie von DIL ist unklar. Für die Induktion von Autoimmunität durch verschiedene lupusinduzierende Medikamente sind unterschiedliche Mechanismen verantwortlich. Es gibt einige genetische Risikofaktoren wie HLA-DR4, HLA-DR0301 und das Komplement-C4-Nullallel, die je nach Wirkstoff variieren. Bei langsamen Acetylierern mit einem genetischen Mangel an N-Acetyltransferase besteht ein höheres Risiko für DIL, insbesondere durch Procainamid und Hydralazin.

Medikamente, die mit DILE in Verbindung gebracht werden, weisen verschiedene chemische Strukturen auf, wie z. B. aromatische Amine, Hydrazin und Sulfhydrylgruppen, was darauf hindeutet, dass keine einheitliche chemische Konfiguration für DILE existiert (Yung RL et al. 2011). Vier Kategorien an Medikamenten können unterschieden werden:

Medikamente die

• definitiv
• wahrscheinlich
• möglicherweise und
• kürzlich

als DILE-auslösend charakterisiert wurden (Chang C et al. 2010). Medikamente können auch nach Risikostufen in hohe, mittlere, niedrige oder sehr niedrige Risikokategorien eingeteilt werden. Die häufigsten Medikamente, die einen systemischen DILE verursachen, sind (s.a. Gronhagen CM et al.2012):

• Hydralazin (hohes Risiko)
• Procainamid (hohes Risiko)
• Isoniazid (mittleres Risiko)
• Minocyclin (sehr geringes Risiko)
• Terbinafin
• Protonenpumpenhemmer (PPI)
• Tumornekrosefaktor-alpha-Hemmer (sehr geringes Risiko) (Aguirre Zamorano MA et al. 2010; He Y et al. 2018).
• Immunmodulatoren (Leflunomid)
• Antiepileptika
• Chemotherapeutika.

Surch Protonenpumpenhemmer (PPI)-induzierte SCLE: Diese SCLE-Fälle treten zunehmend häufiger auf (Protonenpumpenhemmer (PPI) reduzieren die Magensäuresekretion durch Hemmung der K+/H+ -ATPase-Pumpe in den Belegzellen des Magens. In einer Fall-Kontroll-Studie wurde festgestellt, dass 66 von 234 SCLE-Fällen aus Schweden mit PPI in Verbindung standen Gronhagen CM et al.2012). Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Auswertung von 88 DISCLE-Fällen ergab, dass PPI zu den am häufigsten LE-auslösend beteiligten Medikamentenklassen gehören (Michaelis TC et al. 2009; Laurinaviciene R et al. 2017)

Die häufigsten Medikamente die einen chronischen kutanen DILE auslösen sind:

• Fluorouracilverbindungen oder deren moderne Derivate wie Capecitabin(Merlin F et al. 2008).

Offenbar führt die Hemmung der DNA-Methylierung zur Entwicklung von DIL. Die Demethylierung von CD4+-T-Zellen macht sie durch Überexpression des LFA-1-Adhäsionsmoleküls autoreaktiv. Diese autoreaktiven T-Zellen können dann durch Interaktion mit Klasse-II-MHC-Molekülen auf B-Zellen die Autoantikörperproduktion überstimulieren und durch Interaktion mit Klasse-II-MHC-Molekülen auf Makrophagen, die das hochantigene apoptotische Chromatin aus den sterbenden Makrophagen freisetzen, die Apoptose von Makrophagen induzieren. Es wird angenommen, dass diese Autoantikörperproduktion und die Freisetzung des antigenen Makrophagenchromatins zur Entwicklung einer lupusähnlichen Autoimmunität beitragen

Eine genetische Veranlagung spielt bei der Entwicklung von DILE eine Rolle. Medikamente wie Procainamid, Hydralazin und Isoniazid enthalten eine Struktur aus aromatischen Aminen oder Hydrazinen und werden hauptsächlich durch Acetylierung unter Verwendung von N-Acetyltransferasen metabolisiert (Yung RL et al. 2011). Die Mehrheit der Patienten mit durch Procainamid- oder Hydralazin-induziertem Lupus erythematodes sind langsame Acetylierer. Sie sind im Vergleich zu schnellen Acetylierern anfälliger für eine Autoantikörper-Akkumulation nach Exposition gegenüber Procainamid oder Hydralazin (Strandberg I et al. 1976). Hierzu im Gegensatz scheint die Isoniazid-vermittelte DILE weniger mit dem Acetylierer-Phänotyp zusammenzuhängen, obwohl Isoniazid auch durch Acetylierung metabolisiert wird.

HLA: Ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von DILE und bestimmten Human-Leukozyten-Antigenen (HLA) wie HLA-DR2, HLA-DR3, C4A- und C4B-Null-Komplement-Allelen der Klasse III wird vermutet. Die Ergebnisse bedürfen weiterer Festigung (Russell GI et al. 1987).

Komplementsystem: Bekannt ist, dass Hydralazin, Penicillamin, Isoniazid und Stoffwechselprodukte von Procainamid starke Inhibitoren der kovalenten Bindungsreaktion der Komplementkomponente C4 sind, was die Aktivierung der Komplementkomponente C3 im klassischen Komplementweg hemmen und die Beseitigung von Immunkomplexen behindern könnte.

Arzneimittelbiotransformation: Procainamid wird von aktivierten Neutrophilen oxidiert, was zur Bildung des zytotoxischen Metaboliten Procainamid-Hydroxylamin (PAHA) führt. PAHA stört die zentrale Toleranz der T-Zellen, was zur Produktion autoreaktiver T-Zellen führt, die möglicherweise Autoimmunität auslösen. In ähnlicher Weise kann Hydralazin die B-Zell-Toleranz stören und zur Entstehung einer pathogenen Autoreaktivität beitragen, indem es die Rezeptor-Editierung durch Hemmung des ERK-Signalwegs stört (Mazari L et al. 2007). Es wurde berichtet, dass Quinidin und Procainamid in therapeutischen Konzentrationen die Aufnahme von apoptotischen Thymozyten durch Makrophagen hemmen, was diese angesammelten Zellen in bestimmten Situationen zu einer Quelle für die unkontrollierte Aufnahme von Selbstantigenen machen könnte (Mazari L et al. 2007).

Im Serum von DILE-Patienten wurden Autoantikörper gegen Myeloperoxidase gefunden (Nassberger L et al. 1990). Andere Medikamente, darunter Hydralazin, Chinidin, Phenytoin, Sulfon, Penicillamin, Chlorpromazin und Isoniazid, unterliegen einer ähnlichen Biotransformation wie Procainamid, wodurch reaktive Metaboliten entstehen, die DILE auslösen können. Hierzu im Gegensatz können kleinmolekulare Medikamente an Proteine binden und nach Bindung Immunreaktionen stimulieren (Chang C et al. 2010).

Epigenetische Dysregulation in adaptiven Immunzellen und andere Mechanismen der Autoreaktivität

Hydralazin und Procainamid hemmen die DNA-Methylierung von T-Zellen (Cornacchia E et al. 1988). Die Demethylierung von CD4+-T-Zellen macht diese durch Überexpression des LFA-1-Adhäsionsmoleküls autoreaktiv. Procainamid beispielsweise ist ein kompetitiver DNA-Methyltransferase-Inhibitor, während Hydralazin die Induktion von DNA-Methyltransferase durch Hemmung des ERK-Signalwegs verhindert. 

Diese autoreaktiven T-Zellen können dann durch Interaktion mit Klasse-II-MHC-Molekülen auf B-Zellen die Autoantikörperproduktion überstimulieren und durch Interaktion mit Klasse-II-MHC-Molekülen auf Makrophagen, die das hochantigene apoptotische Chromatin aus den absterbenden Makrophagen freisetzen, die Apoptose von Makrophagen induzieren. Es wird angenommen, dass diese Autoantikörperproduktion und die Freisetzung des antigenen Makrophagenchromatins zur Entwicklung einer lupusähnlichen Autoimmunität beitragen.

Arthralgie ist häufig und oft das erste Symptom und tritt bei bis zu 90 % der Patienten auf. Konstitutionelle Symptome wie Myalgie, Fieber und Gewichtsverlust sind ebenfalls häufig. Eine Beteiligung der Haut ist häufig und kann Lichtempfindlichkeit, Purpura, Erythema nodosum, und subakuten kutanen Lupus erythematodes (SCLE)-Ausschlag umfassen. Vernarbende Alopezie, scheibenförmige Läsionen und Schleimhautgeschwüre treten bei DIDIL seltener auf als bei DISLE. Serositis, insbesondere Pleuritis, ist ebenfalls häufig zu beobachten. Obwohl Perikarditis bei DIDIL als Folge einiger Medikamente selten berichtet wurde, treten große Perikardergüsse oder Herztamponaden bei DIL selten auf.

Hydralazin-induzierter Lupus äußert sich häufig durch Arthralgie, Myalgie, Fieber, Hautausschlag (ein Ausschlag im Bereich der Wangen ist häufig), Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie und Pleuritis. Seltene Fälle von Glomerulonephritis, neuropsychiatrischen Manifestationen und Perikarditis wurden gemeldet. Während Arthralgie, Myalgie, Fieber und Pleuritis bei durch Procainamid ausgelöstem Lupus häufig auftreten, sind Hautausschlag und Lymphadenopathie seltener und Glomerulonephritis oder ZNS-Beteiligung treten nur selten auf. Durch Minocyclin ausgelöster Lupus ist in der Regel durch Fieber, Arthralgie, Arthritis, Hautausschlag und selten durch Pneumonitis und kutane Vaskulitis gekennzeichnet.

Bei Anti-TNF-Wirkstoffen wurde häufig über positive Autoantikörper berichtet. Bei Patienten, die mit Anti-TNF-Wirkstoffen behandelt werden, treten zwar häufig positive Autoantikörper wie ANA und Anti-dsDNA auf (bis zu 50 %). Nur wenige Patienten entwickeln einen DILE (<1 %). Hautausschlag, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypokomplementämie und selten hämolytische Anämie sind die Manifestationen einer DIL als Folge von Anti-TNF-Wirkstoffen. Bemerkenswert ist, dass die Entwicklung von DILE durch ein Anti-TNF-Mittel nicht immer zu DILE durch ein anderes Anti-TNF-Mittel führt. Die Symptome von DILE klingen innerhalb weniger Wochen bis Monate nach Absetzen des Anti-TNF-Mittels ab, die Autoantikörper können jedoch mehrere Jahre lang positiv bleiben.

Sowohl Interferon-alpha als auch Interferon-beta wurden mit der Entwicklung von DILE in Verbindung gebracht. Wie bei den Anti-TNF-Wirkstoffen ist die Entwicklung von Autoantikörpern, einschließlich ANA und Anti-dsDNA, häufig, während DIL in weniger als 2 % der Fälle auftritt. Arthralgie, Arthritis und Leukopenie sind die üblichen Symptome.

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE) kann idiopathisch sein, ist aber in etwa einem Drittel der Fälle medikamenteninduziert. Hydrochlorothiazid ist das klassische Medikament, das mit SCLE in Verbindung gebracht wird. Andere Medikamente, die Berichten zufolge SCLE verursachen können, sind Terbinafin, Anti-TNF-Mittel, Antiepileptika, Protonenpumpenhemmer, nichtsteroidale Antirheumatika, Antiarrhythmika, Kalziumkanalblocker und ACE-Hemmer. Der Hautausschlag tritt in einer Photodistribution auf. Morphologisch präsentiert sich SCLE als papulosquamöse psoriasiforme bis lichenoide Hauterscheinung, kann aber auch eine schuppige ringförmige Morphologie mit zentraler Klärung aufweisen. DISCLE geht in mehr als 3/4 der Fälle mit einer Anti-Ro/SSA-Positivität, gesprenkeltem ANA und einer 30-prozentigen Positivität mit Anti-La/SSB einher.

Der arzneimittelinduzierte systemische Lupus erythematodes (DILE) ist durch leichte Arthralgie, Myalgie, Serositis und konstitutionelle Symptome gekennzeichnet.

DISCLE ist der häufigste Subtyp mit überwiegender Hautbeteiligung und tritt häufiger bei älteren weiblichen Patienten auf.

Der Arzneimittelinduzierte chronische kutane LE (DICLE) ist selten und ist oft mit Fluorouracil-Verbindungen assoziiert (Marzano AV et al. 2009). Diskoide Hautläsionen treten beim Arzneimittelinduzierten chronischen kutanen LE deutlicher auf als bei den beiden anderen Arzneimittelinduzierten Subtypen.

Die von Xiao und Chang entwickelten (Xiao X et al. 2014) Richtlinien für den DILE können bei der Bestätigung einer DILE-Diagnose helfen. Insbesondere muss die Diagnose von DILE nach einer klinischen Untersuchung, einer Überprüfung der Medikation und der Krankengeschichte sowie einer umfassenden Bewertung der Krankheit im zeitlichen Verlauf nach der Exposition gegenüber dem verursachenden Medikament und dem Entzug gestellt werden. An Symptomen können neben unterschiedlichen Hautmanifestationen, die den bekannten Nicht-Arzneimittel-induzierten vergleichbar sind, LE Arthritis, Serositis, antinukleäre und Anti-Histon-Antikörper auftreten.

Die Erkennung und das Absetzen des verdächtigten Medikaments ist der erste und wichtigste Schritt bei derd  Behandlung von DILE. Da es sich um ein selbstlimitiertes Krankheitsbild handelt sind symptomatische Therapiemaßnahmen zu bevorzugen.

Ein Arzneimittel-induzierter Lupus kann sich einige Wochen bis mehrere Monate nach Beginn der Medikamenteneinnahme entwickeln, was die Diagnose erschweren kann. Darüber hinaus ist es nicht möglich, dieses Krankheitsbild allein anhand der klinischen Merkmale von SLE zu unterscheiden, obwohl DILE tendenziell milder verläuft und Nieren- oder ZNS-Beteiligung, Vaskulitis, Leukopenie und Perikarditis selten sind.

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