Toll-like-Rezeptor 5

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors).Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs).  TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR. Diese rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden in  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und T-Zellen) sowie in verschiedenen Epithelzellen (z.B. Darmepithelien, McDermott AJ et al. 2014; Husseinzadeh N et al. 2014) exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

TLR5 wird an der Zelloberfläche exprimiert und erkennt Flagellin (Miao EA et al. 2007) das in grampositiven und gramnegativen begeißelten Bakterien (so auch bei Borrelien) vorkommt. Unter Einbeziehung der Adaptormoleküle MyD88 und TICAM1, die ein wichtiges Regulativ für die Aktvierung des Rezeptors im Dünndarm darstellen (Brandão I et al. 2015), wird in den TLR5-Zellen eine Signalkaskade ausgelöst. Hierbei kommt es zur Phosphorylierung und somit zur Aktivierung intrazellulärer Kinasen. Deren Aufgabe ist die Phosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren. Dadurch verlieren die Inhibitoren ihre hemmende Wirkung. Transkriptionsfaktoren werden freigesetzt und in den Zellkern transloziert. Sie regulieren dort die Expression verschiedener Gene, die die Infektionsabwehr organisieren.

Im  Gegensatz zu anderen TLRs, wird TLR5 nicht durch konventionelle dendritische Zellen oder Makrophagen exprimiert, hingegen jedoch in nicht-Professionellen Immunzellen wie den "intestinal CD11⁽⁺⁾ Lamina propria Zellen (LPCs)", die ihrerseits TLR4 nicht exprimieren. LPCs detektieren pathogene Bakterien, sezernieren proinflammatorische Zytokine und induzieren die Differenzierung von naiven B cells zu IgA(+) Plasmazellen. Weiterhin triggern sie die Differenzierung von Antigen-spezifischen Th17- und Th1-Lymphzyten (Uematsu S 2009).

Die Toll-like-Rezeptoren TLR2, TLR4, and TLR5 spielen bei der Integrin-abhängigen Neutrophilen-Adhäsion eine wichtige und initiierende Rolle (Subramanian P et al. 2016). Neutrophile Granulozyten die eine essenzielle Rolle bei akuten Infektionen und Inflammationen spielen, formulieren mit anderen Zellen zusammen eine erste Abwehrlinie gegen invadierende Pathogene. Ihre Gewebeinvasion erfordert Adhäsion und Transmigration durch die Blutgefäße, die durch Adhäsionsmoleküle wie Beta2- and Beta1-Integrine, Chemokine und weitere Zytokine adjustiert werden.

Ein Zusammenhang zwischen dem Mikrobiom des Darms und der Entwicklung einer „nichtalkoholischen Fettleber“ ist unstrittig. Hierbei nehmen die Toll-like-Rezeptoren TLR2, TLR4, TLR5 und TLR9 eine pathogenetische Rolle ein. Eine Änderung des Darmmikrobioms verändert die nutritive Absorption und Speicherung. Mikrobiotika wiederum sind Induktoren von Liganden der Toll-like-Rezeptoren, die wiederum in Leberzellen proinflammatorische Zytokine induzieren (Miura K et al. 2014).

TLR2, TLR3, TLR4 und TLR5 werden markant in normalen und neoplastischen Ovarialepithelien exprimiert. Eine Überexpression des TLR3-Rezeptors scheint zu einem Tumorenhancement zu führen (Husseinzadeh N et al. 2014).

1. Brandão I et al. (2015) TLR5 expression in the small intestine depends on the adaptors MyD88 and TRIF, but is independent of the enteric microbiota. Gut Microbes 6:202-206.
2. Husseinzadeh N et al. (2014)  Role of toll-like receptors in cervical, endometrial and ovarian cancers: a review. Gynecol Oncol 135:359-363.
3. McDermott AJ et al.(2014) The microbiome and regulation of mucosal immunity. Immunology 142:24-31.
4. Miao EA et al.(2007) TLR5 and Ipaf: dual sensors of bacterial flagellin in the innate immune system. Semin Immunopathol 29:275-288.
5. Miura K et al.(2014) Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 20:7381-7391.
6. Subramanian P et al. (2016)  Regulation of tissue infiltration by neutrophils: role of integrin α3β1 and other factors. Curr Opin Hematol 23:36-43.
7. Uematsu S (2009).TLR5+ DC-mediated immune response to bacterial infection in the intestine. Tanpakushitsu Kakusan Koso 54 (8 Suppl):1020-1026. Review.