Toll-like-Rezeptor 4

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors).Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs).  TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR.Diese rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden von  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und T-Zellen) sowie von zahlreichen Nicht-Immunzellen exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

Nachdem der TLR4 seinen Liganden erkannt hat, wird nach Aktivierung einer intrazellulären Signalkaskade die Transkription von unterschiedlichen Zytokinen induziert. Ein  zweiter Signalweg der von TLR3 und TLR4  aktiviert wird führt über das Adaptermolekül TRIF und führt ebenfalls zur Induktion von Typ-I-Interferonen.   

In Endothelzellen induzieren bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) durch Aktivierung des Toll-like Receptors 4 (TLR4) eine Signalkaskade mit konsekutiver inflammatorischer Antwort. Durch Angiopoietin-1 kann diese TLR4-induzierte Inflammation inhibiert werden.

In experimentellen Ansätzen führt eine L. acidophilus Behandlung zu einer verminderten Expression von TRL4 und NF-κB in peripheren mononukleären Blutzellen. Dies bedingt eine Inhibition von TNF-α, IFN-γ, Interleukin-6, Interleukin-8 und Interleukin-1B1 und zu einer Induktion von Interleukin-4 und Interleukin-10.

Eine Dysfunktion des Toll-like Receptors 4 (TLR4) ist eng assoziiert mit der Progression verschiedener Karzinome verbunden. Beispielweise vermag TLR4 die Angiogenese im Pankreaskarzinom durch Aktivierung des PI3K/AKT Signalweges zu verstärken.

Nach einer zerebralen Minderdurchblutung (Ischämie) oder nach traumatischer Schädigung des Gehirns kommt es zu im Tierversuch im Bereich des Hippocampus zu einem Anstieg des zytoplasmatischen TLR4.

In Ischämie-Reperfusionsexperimenten kommt es nach einem Hirninfarkt nach Erkennung der freiwerdenden Pathogene durch TLR4 zu einer TLR-induzierten Inflammation. Die Hirnschädigung und neurologischen Defizite konnten durch Glycyrrhizin, einem antientzündlich wirkenden Phytotherapeutikum weitgehend aufgehoben werden. Auch bei mutanten TLR4-defizientenTieren war ein analoger Effekt nachweisbar.

In tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Grüntee-Polyphenole funktionelle Lymphozyten-Parameter modulieren. Nachweisbar war eine Verminderung pro-inflammatorischer Zytokine wie Interleukin-2, Interleukin-6, Interleukin-1β, TNF-α. Weiterhin wurde eine verminderte Expression von TRL4 beobachtet. 

1. Echavarria R et al.(2015)  Angiopoietin-1 inhibits toll-like receptor 4 signalling in cultured endothelial cells: role of miR-146b-5p. Cardiovasc Res 106:465-477.
2. Fang J et al. (2010) The role of TLR2, TRL3, TRL4, and TRL9 signaling in the pathogenesis of autoimmune disease in a retinal autoimmunity model. Invest Ophthalmol Vis Sci 51:30923099.
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4. protein, couples with the TLR4 signal transduction pathway in macrophages. Mol Immunol 64:244-251.
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6. inflammatory activity by regulating the TLR4 and NF-κB expression in porcine peripheral blood mononuclear cells after lipopolysaccharide challenge. Br J Nutr 2115:567-575.
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