Toll-like-Rezeptor 2

Toll-like Rezeptoren (TLR) gehören zur Gruppe der PRRs (Pattern Recognition Receptors), die zur Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs ) dienen. TLR kommen meist auf oder in Krankheitserregern vor und steuern die Aktivierungen von bestimmten Genen. Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden von  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und T-Zellen) exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.

TLR1 ist Korezeptor für TLR2 und ist an der Zelloberfläche lokalisiert. Der TLR1/TLR2-Dimer erkennt an der Zelloberfläche MAPMs wie tri-acetylierte mikrobielle Lipoproteine (MAMP=microbial associated molecular pattern).

Der Toll-like Rezeptor TLR2 und versch. Polymorphismen haben wesentliche Auswirkungen bei verschiendenen Autoimmunerkrankung; hierbei ist die Ko-Funktion  seines Dimers TLR1 nicht immer eindeutig.

Patienten mit atopischem Ekzem exprimieren im Vergleich zu gesunden Individuen in reduziertem Umfang TLR2. Diese Korrelation geht mit einem erhöhtem transepidermalen Wasserverlust (TEWL – Barrierestörung der Epidermis) einher. Insofern ist anzunehmen, dass eine  reduzierte epidermale TLR2-Expression in der Pathogenese des atopischen Ekzems eine wichtige Rolle spielt (Kuo IH et al. 2012).

Eine TLR2-Aktivität  ist keine zwingende Voraussetzung bei der Toleranzenwicklung gegen orale Allergene. Jedoch moduliert eine orale TLR2-Aktivierung die humoralen IgE- and IgA-Antworten bei der Toleranzenwicklung gegenüber oralen Allergenen.

Polymorphismen in den Genen die TLR1, TLR2, TLR4, TLR6 kodieren, führen zu einer Reihe von Erkrankungen.

Die Expression von TLR2 ist in läsionaler Haut von Patienten mit schwerer Acne vulgaris hochreguliert. Dies dürfte der erhöhten Besiedlung durch Propionibakterien zuzuordnen sein (Bakry OA et al. (2014).

Osteoblasten erkennen über TLR2-Rezeptoren bakterielle Pathogene. Bemerkenswerterweise wird die Expression von TLR2-Rezeptoren durch erhöhte Endothelin-1-Spiegel reduziert. Endotheline sind in chronischen Systemerkrankungen wie kongestiven Herzerkankungen, Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz erhöht. Diese Konstellation geht mit eiener schlechten  Prognose bei Knocheninfektionen einher (Suzaki A et al. 2014).

Die Expressionen von TLR2- und TLR4-Genen sind korreliert mit dem Spiegel der Serum-Lipide. Ein Anstieg der Serum-Lipide und eine führt Hyperlipidemie zu einer Upregulation dieser Toll-like-Rezeptoren (Zhu et al. 2015).

Der TLR2-Rezeptor wird in humanen HNSCC (=head and neck squamous cell carcinoma) Karzinomen exprimiert und besitzt offenbar eine direkte tumoraktivierende Funktion. Blockierende Antikörper TLR2-Rezeptor-Antikörper reduzieren das Tumorwachstum. (Farnebo L et al. 2015).

Tierexperimentell zeigte sich bei TLR-2 knock-out Mäusen Schizophrenie-artige Symptome, so Hyperlokomotion sowie anxiolytisch-artiges Verhalten.

TLR2 wird bei Mäusen in Neuronen, Gliazelln und glatten Muskelzellen der Darmwand exprimiert. TLR2-defizienten Mäuse zeigen intestinale Dysmotilität und Störungen der sekretorischen Funktion der Schleimhaut.

1. Bakry OA et al. (2014) Toll-like receptor 2 and P. acnes: do they trigger initial acne vulgaris lesions? Anal Quant Cytopathol Histpathol 36:100-110.
2. Brun P et al.(2013) Toll-like receptor 2 regulates intestinal inflammation by controlling integrity of the enteric nervous system. Gastroenterology 145:1323-1233. 
3. Farnebo L et al. (2015) Targeting Toll-like receptor 2 inhibits growth of head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget 6:9897-9907.
4. Kim CH et al(2014) Toll‑like receptor 2 promotes bacterial clearance during the initial stage of pulmonary infection with Acinetobacter baumannii. Mol Med Rep 9:1410-1414.
5. Kim J (2005) Review of the innate immune response in acne vulgaris: activation of Toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. Dermatology 211:193-198. 
6. Kuo IH et al. (2012)  Activation of epidermal toll-like receptor 2 enhances tight junction function: implications for atopic dermatitis and skin barrier repair. J Invest Dermatol 133:988-998.
7. Pålsson-McDermott EM et al. (2007) The potential of targeting Toll-like receptor 2 in autoimmune and inflammatory diseases. Ir J Med Sci 176:253-260.
8. Park SJ et al.(2015) Toll-like receptor-2 deficiency induces schizophrenia-like behaviors in mice. Sci Rep 5:8502.
9. Schurz H et al. (2015)  TLR1, 2, 4, 6 and 9 Variants Associated with Tuberculosis Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 10:e0139711.
10. Suzaki A et al.(2014) Suppression of osteoblast Toll-like receptor 2 signaling by endothelin-1. J Orthop Res 32:910-914.  
11. Tunis MC et al.(2015) Toll-like receptor 2 activators modulate oral tolerance in mice. Clin Exp Allergy 45:1690-1702.
12. Zhu YJ et al. (2015) Toll-like receptor-2 and -4 are associated with hyperlipidemia. Mol Med Rep 12:8241-8246.