NLRP6

NLRPs (Akronym für „NACHT, LRR und PYD domains-containing Protein) sind, zusammen mit den NOD1-und NOD2-Proteinen, Mitglieder der NLR- (Nod-like Receptor) Protein-Familie und spielen als Pathogenerkennungsrezeptoren (PPRs) eine große Rolle bei der angeborenen Immunität. NLRPs werden ebenso wie die NOD-Proteine ausschließlich zytoplasmatisch exprimiert. Alle NLRPs (sie alle enthalten eine Pyrin Domäne) werden beim Menschen von einer gemeinsamen Genfamilie kodiert. NLRPs sind dadurch charakterisiert, dass sie die unterschiedlichen Inflammasom-Komplexe aktivieren können.   

Inflammasome sind unterschiedlich zusammengesetzte zytosolische Protein-Komplex, wobei den verschiedenen NLRPs eine gewichtige  Bedeutung für ihre Funktionalität zukommt. Inflammasome kommen vorwiegend in Immunzellen wie z.B. in dendritischen Zellen und Makrophagen vor.

Die Aktivierung eines Inflammasom-Komplexes führt zur Expression von unterschiedlichen Caspasen, die inaktives Interleukin-1beta und Interleukin-18 in ihre aktive Form überführen. 

NLRP6,  NACHT, LRR und PYD domains-containing Protein 6 auch als NALP6  bezeichnet ist ein zytosolisches Protein, das beim Menschen durch das NLRP6-Gen kodiert wird, das auf dem  Chromosom 11: 0.28 – 0.29 lokalisiert ist. 

Die Funktionen des NLRP6-Proteins konnten erst in letzter Zeit schärfer charakterisiert werden. NLRP6 ist involviert in der Ausbildung der Inflammasome. NLRP6 inhibiert NF-κB und MAP-Kinasen und supprimiert die antimikrobielle Abwehr (Anand PK et al.2013). So spielen NLRP6-Proteine eine wichtige Rolle in der Funktionalität inflammatorischer Monozyten (Beeinflussung der IL-18-abhängigen TNF-alpha-Produktion).

Weiterhin ist NLRP6 involviert in der Regulation der Schleimproduktion des Darms;  NLRP6 reduziert die Produktion von antimikrobiellen Peptiden (Levy M et al. 2017) und ist somit involviert in der Funktionalität der Darmbarriere gegenüber pathogenen Keimen (Seregin SS et al.2017).

NLRP6 und NLRP12 spielen eine wesentliche Rolle in der Ausbalancierung der intestinalen Homöostase, und sind negative Regulatoren inflammatorischer Darmreaktionen. NLRP6 reguliert intestinale Inflammationen durch Ausbalancierung der Zusammensetzung der Darmmikrobiota (Anand PK et al. 2012; Chen GY 2014).

Es konnte gezeigt werden, dass Mikrobiota-assoziierte Metabolite wie Taurin, Histamin, und Spermin das Mikrobiom verändern können, indem sie komodulatorisch auf die NLRP6-induzierten Inflammasom-Regulierung einwirken (speziell wird die epitheliale IL-18-Sekretion und die antimikrobieller Peptide beeinflusst (Levy M et al.2015).

Künstlich erzeugte Enteritiden unterdrücken tierexperimentell die Expression von NLRP6, nicht jedoch von NLRP3. Möglicherweise erfolgt diese Suppression durch eine Enteritis-induzierte, vermehrte Ausschüttung des Corticotropin-releasing Hormons (Sun Y et al. 2013).

Tierexperimentell konnte weiterhin belegt werden, dass NLRP6 eine wichtige Rolle in der Abwehr von enteralen Viren spielt. NlRP6 ist in der Lage virale RNA mittels der RNA Helikase Dhx15 zu binden. Nach Erkennung des viralen Pathogens werden Typ I/III Interferone exprimiert und IFN-stimulierbare Gene (ISGs) aktiviert (Wang P et al. 2015).

1. Anand PK et al. (2012) Targeting NLRP6 to enhance immunity against bacterial infections. Future Microbiol 7:1239-1242.
2. Anand PK et al. (2012) NLRP6 negatively regulates innate immunity and host defence against bacterial pathogens. Nature 488: 389-393.
3. Anand PK et al.(2013) NLRP6 in infection and inflammation. Microbes Infect 15:661-668.
4. Chen GY (2014) Role of Nlrp6 and Nlrp12 in the maintenance of intestinal homeostasis. Eur J Immunol 44:321-327.
5. Chen GY et al. (2011) A functional role for Nlrp6 in intestinal inflammation and tumorigenesis. J Immunol 186:7187-7194.
6. Elinav E et al.(2011) NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell 145:745-757.
7. Levy M et al.(2015) Microbiota-Modulated Metabolites Shape the Intestinal Microenvironment by Regulating NLRP6 Inflammasome Signaling. Cell 163:1428-1443.
8. Levy M et al. (2017) NLRP6: A Multifaceted Innate Immune Sensor. Trends Immunol 38:248-260.
9. Seregin SS et al.(2017)  NLRP6 function  in inflammatory monocytes reduces susceptibility to chemically induced intestinal injury. Mucosal Immunol 10:434-445.
10. Sun Y et al. (2013) Stress-induced corticotropin-releasing hormone-mediated NLRP6 inflammasomeinhibition and transmissible enteritis in mice. Gastroenterology 144:1478-1487.
11. Wang P et al. (2015) Nlrp6 regulates intestinal antiviral innate immunity. Science 350:826-30.