Pemphigoide Und Die Wunderliche Basalmembran

Liebe Kolleginnen und Kollegen,
die Erforschung blasenbildender Erkrankungen, ob genetisch oder autoimmunologisch induziert, hat das allgemeine Verständnis über inflammatorische Erkrankungen ungemein erweitert. Über präzise Beobachtungen der Makromorphologie und durch den gezielten Einsatz mikromorphologischer, später immunologischer und molekulargenetischer Techniken konnte auf diesem Gebiet die Dermatologie Großes leisten.
Bevor ich dieses interessante Kapitel dermatologischer Forschung aufschlage, möchte ich über einen geplanten, letztlich jedoch unvollendeten, touristischen Abstecher in den nahegelegene Küstenort Grado berichten. Grado das ist, ein beliebtes Touristenziel in der Region Friaul-Julisch-Venetien, eine elegante Stadt mit einer gepflegten Strandpromenade und dem noch erhaltenen Charme der Habsburger. Eine Stadt, die zum Verweilen einlädt. Grado liegt, nicht weit von Triest und Duino entfernt, auf einer adriatischen Halbinsel und ist über einen Damm vom Festland bequem zu erreichen.
Von Trieste geht es zunächst westöstlich über die Hafenstadt Monfalcone, in der der Tourismuskonzern Costa seine Kreuzfahrtschiffe bauen lässt, mit einem kleinen Umweg über die Kleinstadt Cervignano und schließlich in direkter Südrichtung über die Strata regionale 352 auf Grado zu.
 

Eingekreist die Ortschaften Duino, Aquileia und Grado. Der Stern markiert Verlauf und Mündung des Isonozo

Auf dieser Fahrt durch das Friaul passiert man kurz vor Grado ein unscheinbares Dörfchen nahe der adriatischen Küste; sein Name: Aquileia. Ein mächtiger Dom, dessen hoher Glockenturm in der flachen Ebene von weitem sichtbar ist. Er wirkt befremdlich in diesem kleinen Ort.

UNESCO-Weltkulturerbe die Basilika von Aquileia

Mein erster Gedanke: Dieser Dom ist viel zu groß, zu mächtig für diese unscheinbare Gemeinde; scheinbar völlig deplatziert. Und doch, diese Baslika ist ein UNESCO-Weltkulturerbe. Sie zeugt von einer untergegangenen Großstadt der Antike, denn Aquileia, gegründet 181v.Chr., war in ihrer Blütezeit nach Rom und Capua die drittgrößte Stadt Italiens, eine der zehn größten Städte des römischen Reiches und Sitz eines mächtigen Erzbischofs, Metropolit über alle Bischöfe von der Adria bis zum Lesch in Süddeutschland.
Ich kam an diesem Tag im Januar über Aquileia nicht hinaus. Der Ort eigentlich belanglos. Und doch wandelt man auf den Spuren römischer Cäsaren von Julius Caesar bis Marc Aurel. Die Basilika verborgen in einer unscheinbaren Seitenstrasse, im Januar - menschenleer. Ein gewaltiger patriarchalischer Bau, der Respekt einflößt. Mit Erstaunen nimmt man zu Kenntnis, dass diese Basilika 1021–1031 nach dem Vorbild der Michaeliskirche in Hildesheim von einem deutschen Baumeister errichtet wurde. Sprachlos macht das Innere dieses Gebäudes; und hier vor allem der vollständig erhaltene 1300 qm große, römische Mosaikfußboden, der, gesäumt von antiken Säulen, nahtlos die gesamte Grundfläche der Basilika bedeckt. Dieses Weltkulturerbe muss man einfach einmal im Leben gesehen haben.

Innenansicht der Basilika mit dem berühmten römischen Mosaikfußboden

Österreichische Archäologen entdeckten um 1900 dieses historische Juwel unter einer meterdicken Schicht alter Abbruchmaterialien. Ihnen gebührt der Dank, dass dieses einzigartige Kunstwerk aus einer untergegangenen Epoche für die Nachwelt erhalten wurde.
Aber warum war Aquileia zur Römerzeit so bedeutend und warum ist dieser Ort heute in seiner Urbanisation so unwichtig? Aquileia, dessen Namen einst wahrscheinlich „Colonia am Fluss Aquiles“ lautete, besaß in der Antike einen großen Flusshafen, vergleichbar mit Hamburg oder Bremen, mit großem wirtschaftlichem Nutzen für diese Region. Hier wurden Waren des Orients für den gesamten Mittelmeerraum umgeschlagen. Die Reste der großen Hafenanlage existieren zwar noch umrisshaft. Der Hafen selbst ist jedoch völlig verlandet, da der damalige Fluss Natissa, der heutige Isonzo, durch tektonische Verschiebungen der Landschaft inzwischen deutlich weiter östlich verläuft. Damit verlor Aquileia seine ursprüngliche große, wirtschaftliche Bedeutung.

Liebe Kolleginnen und Kollegen, es lohnt sich unbedingt, diese schicksalsträchtige Region „Friuli Venezia Giulia“  von Trieste bis Grado zu erkunden, denn wie aus einem Füllhorn quellen Überraschungen, auch dort, wo Sie sie nicht vermuten. Und herrliche adriatische Badestrände können Sie als Urlauber in Grado oder Lignano sowieso genießen.

Zurück zu meinem eigentlichen Thema, den blasenbildenden Erkrankungen, speziell zu den Pemphigoiderkrankungen. Ihre Pathogenese wurde in den letzten 50 Jahren sehr intensiv beforscht. Dermatologische Forscher haben herbei Pionierarbeit geleistet, Pionierarbeit für das grundsätzliche Verständnis immunologischer Prozesse. Es lohnt sich somit, etwas genauer hinzuschauen.

Walter Frederick Lever, deutsch-amerikanischer Dermatologe

Es war der deutsch-amerikanische, in Erfurt geborene Wissenschaftler Walter Frederick Lever, der in den 50igern Jahren des letzten Jahrhunderts durch seine subtilen klinischen und histologischen Untersuchungen erstmals die Pemphigoide von den Pemphiguserkrankungen abtrennte. Hier die Blasenbildung intraepithelial, schlaff und leicht verletzlich, Pjotr Wassiljewitsch Nikolskij bringt sich mit dem Nikolski-Phänomen in Erinnerung.
Dort subepithelial, prall und stabil, das Nikolski-Phänomen bleibt negativ. Hier Antikörper gegen Keratinozytenantigene, dort gegen diverse Kollagenbestandteile der dermo-epidermalen Junktionszone. Pemphigoiderkrankungen sind mit einer Inzidenz von 6-7/100.000 Einwohner/Jahr nicht ganz selten, Pemphiguserkrankungen machen hingegen kaum 10% der Pemphigoidinzidenzen aus.

Bullöses Pemphigoid. Gruppen prall gespannte Blasen

Pemphigoide lassen sich auf Grund ihrer unterschiedlichen Zielantigene ätiopathogenetisch und immunologisch differenzieren. Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die unterschiedlichen Pemphigoiderkrankungen und deren Vielfältigkeit an bisher bekannten Autoantigenen:

Bullöses Pemphigoid /BP 180 = Typ XVII-Kollagen; BP230 = BPAG1 oder Dystonin; Plektin

Lineare IgA-Dermatose /BP 180 = Typ XVII-Kollagen; LAD-1

Anti-p200-Pemphigoid /Laminin gamma 1

Anti-p105-Pemphigoid /Typ IV-Kollagen

Anti-Plektin-Pemphigoid /Plektin

Anti-Typ-IV-Kollagen-Pemphigoid /Typ-IV-Kollagen

Lichen planus pemphigoides /BP180; BP230, 200 KDa-Protein

Pemphigoid gestationis/ BP180; BP230

Lichen ruber Pemphigoid /BP 180; BP 230; 200 KDa-Protein

Schleimhautpemphigoid/BP 180; Laminin 332/331; alpha6beta4-Integrin; BP230; Typ-VII-Kollagen; Uncein, 168 kDa-Protein; 45kDa-Protein

Anti-p200-Pemphigoid/Laminin gamma1 Anti-p15-Pemphigoid (105kDa-Protein)

Epidermolysis bullosa acquisita/Typ-VI-Kollagen

Anti-Typ-IV-Kollagen-Pemphigoid/Typ-IV-Kollagen

Alle aufgeführten Zielantigene sind kollagene Bestandteile der dermo-epidermalen Basalmembran. Dies ist sicher keine neue Erkenntnis. Aber aus diesem klinischen und immunologischen Potpourri lässt sich schließen, dass die Funktionen der dermo-epidermalen Junktionszone der Epidermis äußerst komplexer Natur sind. Wäre dies nicht der Fall, würde sich unser Organismus kaum mit subtiler Antikörper-Spezifität mit den unterschiedlichen Strukturen dieser Membranzone antigenisch auseinandersetzen. Es sind nicht nur Antikörper der IgG-Klasse, sondern auch IgA- und bemerkenswerterweise IgE-Antikörper, mit denen er zu Felde zieht.

Sicherlich würde man dieser dermo-epidermale Junktionszone grob Unrecht tun, sie nur als simple mechanische Konnexion zu betrachten, die die Epidermis auf ihrem dermalen Bett verankert, wenn auch diese Funktion bedeutend ist, wie man bei den hereditären Epidermolysen leicht erkennen kann. Nein, diese Junktionszone ist vieles mehr als ein mehrgliedriges sinnreiches Haltesystem. Sie ist eine komplex aufgebaute, multifunktionale Grenzzone zwischen Epidermis und Dermis und besteht aus Lamina densa und Lamina lucida, aus Ankerfilamenten, Adhäsionsmolekülen, Oberflächenmolekülen, Fibronektin, Glykosaminoglykanen. Wie ein organisches Filtersystem ermöglicht und reguliert sie u.a. den intensiven Stoffwechselbedarf des Epithels. Auch von außen ist sie durchlässig, z.B. für Hormone aller Art, für Scopolamin, dem Inhaltsstoff der Reisepflaster, für die NSARs Diclofenac bzw. Ibuprofen, für den UV-Adsorber Oxybenzon, nur um einige zu nennen.
Bei den Schmerzgels, die durch die Pharmaindustrie äußerst intensiv beworben werden, werden uns Märchen aus tausend und einer Nacht aufgetischt. Sie sollen „anders als Tabletten direkt dort wirken, wo Schmerz entsteht“.

Schmerzgels sollen „anders als Tabletten direkt dort wirken, wo Schmerz entsteht“

Welch eine phantastische Geschichte! Sie ist zu schön um wahr zu sein! Tatsächlich fungiert bei dieser Art der Therapie die Haut wie der Darm als Resorptionsorgan. Das Medikament gelangt durch Epidermis und Basalmembran in die Blutbahn und hämatogen letztlich auch in das malträtierte Gelenk. Aber anatomische Direktverbindungen zwischen Haut und darunterliegenden Organen sind mir nicht bekannt. Das Schmerzgel kann selbstverständlich auch an einer anderen X-beliebigen anderen Stelle aufgetragen werden und wirkt auch dann in derselben Intensität. Nur wäre dieser Werbeclip naturgemäß weniger griffig. Also bleibt man bei dem märchenhaften Narrativ der Direktwirkung. Den positiven Kühleffekt des Gels auf ein schmerzendes Gelenk will ich gar nicht bestreiten.

Zurück zu den Pemphigoiden und der Basalmembran der Haut. Das Antigenspektrum ist bei den verschiedenen Pemphigoiden groß und umfasst die Kollagene der Basalmembran vom Typ IV, VI, XVII; LAD-1 (ein proteolytisch abgespaltenes Produkt von BP180), Plektine sowie verschiedene Laminine und Integrine.
Ich werde mich heute auf die gut erforschten Antigene des bullösen Pemphigoids beschränken. Es sind die Antigene BP180 und BP230. BP 180 wird auch als BPAg2 oder Typ XVII-Kollagen bezeichnet, BP 230 als BPAg1 oder Dystonin. Nach unserem Verständnis führt die Antigen-Antikörper-Reaktion zu einer Inflammationskaskade mit Exsudation und Blasenbildung im Bereich der Basalmembran. Warum diese immunologische Reaktion angestoßen wird, ist letztlich ungeklärt. Warum diese Reaktion topographisch gerade da oder dort abläuft, entzieht sich ebenfalls unserer Kenntnis. Das symmetrische Verteilungsmuster belegt den systemischen Charakter des immunologischen Prozesses. Was wir weiterhin kennen, sind die Gene, die für die jeweiligen Kollagene kodieren, auch die Auswirkungen ihrer Mutationen. 
Kollagen Typ XVII wird von dem COL17A1 Gen kodiert, das auf Chromosom 10q25.1 lokalisiert ist, BP230 durch das DST- oder Dystonin-Gen auf Chromosom 6p12.1). COLA17A1 kodiert zwei homotrimere Formen von Kollagen Typ XVII. Die Volllängenform ist das Transmembranprotein, deren extrazelluläre NC16A-Domäne den immunogenen Part dieses Kollagenmoleküls darstellt. Eine lösliche Form, die entweder als Ektodomäne oder als LAD-1 bezeichnet wird, entsteht durch proteolytische Verarbeitung der Volllängenform. LAD-1 ist übrigens das Antigen bei der Linearen IgA-Dermatose. Mutationen in COL17A1 sind assoziiert mit der Epidermolysis bullosa junctionalis generalisiert intermediär (non-Herlitz).Weiterhin ist die „epitheliale rezidivierende Erosionsdystrophie“, eine sehr seltene angeborene Form einer oberflächlichen Hornhautdystrophie, mit Mutationen in diesem Gen verbunden. So ist es auch im Umkehrschluss kaum verwunderlich, dass bei der Epidermolysis bullosa junctionalis über Fälle wiederkehrender Hornhauterosionen berichtet wurde (Jonsson F et al. 2015). So präzise treffen die gebildeten Antikörper dann auch wiederum nicht nur Bestandteile der epidermale Basalmembran.

Für das Strukturelement BP180 (Kollagen XVII) ergibt sich demnach folgendes Szenario: Mutationen im kodierenden Gen führen meist zum Fehlen des Genproduktes, also dem Kollagen Typ XVII. Die Folge ist eine destabilisierte Basalmembran mit traumatisch induzierter subepithelialer Blasenbildung. Antikörper-getriggerte Inflammationen führen beim bullösen Pemphigoid an identischer Stelle der Basalmembran zu Ödem – und Blasenbildung. Der Antikörper spielt hierbei die entscheidende Rolle. Das ist daran zu erkennen, dass die Höhe des Serumspiegels des Antikörpers mit der Krankheitsaktivität parallel gehen.
Bei den hereditären Epidermolysen ist die Lokalisation der Blasenbildung recht einfach zu verstehen. Da die gestörte Basalmembran physikalisch instabil ist, findet sie logischerweise an mechanisch beanspruchten Belastungszonen statt. Hingegen gibt es keine Erklärung für die Lokalisation autoimmunologischer Blasen der Pemphigoide. Warum sie gerade dort auftreten, wo wir sie wahrnehmen, ist unklar. Ebenso unerklärt ist der Befund, dass Antikörperablagerungen auch in scheinbar gesunder Haut nachweisbar sind. Bisher fehlt der gedankliche Link, der die Initiierung des pathologischen Prozesses erklärt. Bemerkenswerterweise kann ein Pemphigoid auch durch UV- oder Röntgenstrahlung und auch durch einige Medikamente induziert werden.

Epidermolysis bullosa acquisita mit Blasenbildung bereits in der frühen Kindheit.

Die BP 230 Antikörper scheinen bei der Inflammation des bullösen Pemphigoid nur eine untergeordnete Rolle zu spielen. Nachgewiesen wird dieser Antikörpertyp auch beim Lichen planus pemphigoides(BP180; BP230, 200 KDa-Protein) und beim Pemphigoid gestationis(BP180; BP230). BP230 wirkt als Integrator von Intermediärfilamenten, Aktin- und Mikrotubulus-Zytoskelett-Netzwerken. Es ist erforderlich für die Verankerung von Intermediärfilamenten am Aktin-Zytoskelett in Nerven- und Muskelzellen oder von keratinhaltigen Intermediärfilamenten an Hemidesmosomen in Epithelzellen.
Und weiterhin ist es interessant zu erfahren, was passiert, wenn BP230 durch Mutationen in dem verantwortlichen Gen (DST-Gen oder Dystonin-Gen auf Chromosom 6p12.1) fehlstrukturiert ist oder gänzlich fehlt. Das Ergebnis von DST-Mutationen ist u.a. eine milde Form der Epidermolysis Bullosa simplex/ OMIM: 615425, mit traumatisch induzierter Blasenbildung. Andere DST-Mutation führen zu neurologischen Störungen, zur sensorischen und autonomen Neuropathie (Typ VI) sowie zur axonalen Charcot-Marie-Tooth-Krankheit. Es ist somit ganz und gar nicht verwunderlich, dass auch das bei Patienten mit bullösem Pemphigoid eine erhöhte Assoziation mit neurologischen Erkrankungen festgestellt werden kann. Häufig gehen diese den Hauterscheinungen mit einem Zeitabstand von 6-7 Jahren voraus. Ein signifikant höheres Risiko wurde für Apoplexien, Demenz, Epilepsie, Multiple Sklerose, Morbus Parkinson festgestellt (Lai YC et al. 2016)

Meine lieben Kolleginnen und Kollegen,
die Behandlungsmethoden des bullösen Pemphigoids sind vielfältig. Ihre Ausführungen würden den Rahmen dieses Newsletters sprengen. Somit verweise ich auf das entsprechende Kapitel in der Altmeyers Enzyklopädie Medizin, in dem ich mich auch damit ausführlich beschäftige.
Mir ging es heute darum, die engen pathogenetischen Analogien zwischen einer Autoimmunerkrankung und Genodermatosen aufzuzeigen. Die Beziehungen werden deutlich, wenn das Antigen molekular klar definiert ist und wenn Mutationen in den kodierenden Genen die besonderen Funktionalitäten des intakten Proteins aufzeigen. Beim bullösen Pemphigoid sind es die seltenen hereditären Epidermolysen, die uns den Weg zum Verständnis weisen.
Weiterhin unverdrossen auf Frieden in der Ukraine hoffend, verbleibe ich mit den besten kollegialen Grüßen und dem Ratschlag, auch an die schönen Dinge des Lebens zu denken,

Ihr
P. Altmeyer   

Literatur: 

Borradori L et al. (2022) Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 36:1689-1704.

Weitere Literatur s. unter „Bullöses Pemphigoid“ in Altmeyer`s Enzyklopädie Medizin.

P.s. Frau Dr. Katja König aus Arnsberg danke ich für die Korrektur des Manuskriptes.