Die "Juvenile Zirkumskripte Sklerodermie“ - Interdisziplinarität Ist Keine Einbahnstrasse!

Wer hätte das vor 1 Jahr gedacht? Ganz Deutschland beschäftigt sich fieberhaft mit seiner bisher ungeliebten und sträflich vernachlässigten Armee und deren Ausrüstung. Wir lernen eifrig Einzelheiten über Schützen- und Kampfpanzer, über Javelin-Raketenkomplexe, über Spezifitäten der Luftabwehr und Besonderheiten bewaffneter Drohnen. Im pazifistischen  Deutschland waren letztere bisher als „Teufelszeug“ geächtet, im Ukrainekrieg machen sie vielfach den „Unterschied aus“. Über solchen Diskussionen schleicht sich allmählich in unser Denken ein ungutes Gefühl einer aktuellen und realen militärischen Bedrohung, der wir offensichtlich nicht adäquat begegnen können. Und plötzlich räumen Medien und Politiker unseren Soldaten den gesellschaftlichen Stellenwert ein, den sie ihnen vorher nicht zugestanden haben.
Politik, Medien und Wissenschaften haben eine Menge gemeinsam. Sie verbreiten und pflegen ihre Thesen die unser Denken prägen. Die Bedeutung ihrer Thesen lässt sich an dem Zeitraum abmessen, in dem sie das Denken auf ihren jeweiligen Fachgebieten blockieren. Und wir tendieren dazu, diese Meinungen als unverrückbare Dogmen anzusehen.
Allmählich dämmert es uns einfachen Bürger dieser Republik, dass das „Nachkriegsdogma“ vom pazifistischen Deutschland, angesichts der ungeheuerlichen militärischen Aufrüstung und der brachialen Gewaltanwendung autokratischer Staaten, zerbröselt wie z.B. das Uraltdogma der „neuen Ostpolitik“: Wandel durch Handel. Sozialdemokraten haben dieses erfunden, Christdemokraten haben es anfangs bitter bekämpft und später „nibelungentreu“ weiter betrieben. Wir müssen zur Kenntnis nehmen, dass verantwortungstragende Politiker unseren Staat in eine, schwere, kaum zu begreifende, brisante Abwehrsituation hineinmanövriert haben. Ohne amerikanischen Schutzschild steht Deutschland, nach Ansicht unserer Militärs „blank“ da. Dazu kann man der Politik nur gratulieren!
 

In der Politik geht es wie in der Medizin zu. Dogmen zerschellen an der Realität. Heruntergebrochen auf unser Fach, zerbröselten z.B. in der Vergangenheit die starren Ansichten über die Retikulosarkome der Haut die sich als Lymphome erwiesen, über die Psoriasis als rein integumentale Erkrankung, die logischerweise damals rein externistisch zu behandeln war, über die atopische Dermatitis und ihre systemische Bedeutung, über Bindegewebserkrankungen und über die sog. Kollagenosen überhaupt. 

Bei der Literatursuche zum heutigen Thema ist mir der Begriff der „juvenilen lokalisierten (zirkumskripten) Sklerodermie“ aufgefallen der im internationalen pädiatrischen Schrifttum einen festen Stellenwert hat. Dazu die zugehörige Definition: „Die juvenile lokalisierte Sklerodermie (JLS) ist eine seltene pädiatrische Erkrankung, die durch Entzündungen und Hautverdickungen gekennzeichnet ist (Li SC et al. 2020). Diese Definition finde ich, gestatten Sie mir den etwas despektierlichen Ausdruck, pädiatrisch reduziert, denn sie impliziert eine eigenständige Form der lokalisierten Sklerodermie im Kindesalter.
Bevor ich darauf eingehe, möchte ich zunächst einmal darlegen was die zirkumskripte Sklerodermie nicht ist!

Die zirkumskripte Sklerodermie (CS) ist ätiopathogenetisch und morphologisch keine einheitliche Erkrankung, sondern ein Sammelsurium heterogener Varianten.

Sie ist nicht die kleine Schwestern der „systemische Sklerose“.

Die zirkumskripten Sklerodermien ist nicht autoimmunologisch geprägt.  

Die zirkumskripten Sklerodermien sind nicht vaskulär geprägt. Es fehlen die Zeichen vaskulärer Dysfunktionen (z.B. Raynaud-Phänomen), Signalphänomene der systemischen Sklerose.

Die Unterteilung in juvenile lokalisierte Sklerodermie (JLS) und adulte lokalisierte Sklerodermie macht für mich ebenso wenig Sinn wie Abgrenzungen von „juveniler Psoriasis“ oder „juveniler atopischer Dermatitis“. Alles in allem handelt es sich um die ein und selben Entitäten in einer besonderen Altersgruppe.
Dennoch lassen sich einige Unterschiede für das Kollektiv der zirkumskripten Sklerodermien herausstellen, so die unterschiedlichen Manifestationszeitpunkte für die verschiedenen Varianten. Hierzu die Daten aus einer großen, multizentrischen, multinationalen 750 Patienten umfassenden Studie der „Juvenile Scleroderma Working Group of the Pediatric Rheumatology European Society (Zannin ME et al. 2007). Laut dieser Studie ergab sich für Kinder und Jugendliche im Kollektiv der JLS folgende Verteilung:

66,7 % Sklerodermie "en coup de sabre" im Gesicht mit ihrer Maximalvariante dem Parry-Romberg Syndrom (Hemiatrophia faciei progressiva)

20,8 % Lineare/bandförmige zirkumskripte Sklerodermie (der Extremitäten)

8,3 % Generalisierte Morphea

4,2 % Plaque-Morphea -Typ  

<1% Profunde zirkumskripte Sklerodermie

Bei Erwachsenen hingegen ergibt sich im Kollektiv der lokalisierten Sklerodermien ein komplett gegensätzliches Bild:

70% plaqueförmige zirkumskripte Sklerodermie

10-30% lineare/ bandförmige zirkumskripte Sklerodermie

Es ist mir an dieser Stelle besonders wichtig zu betonen, dass sich die Diagnose „zirkumskripte Sklerodermie (CS)“ auf rein klinisch makro-morphologischen Kriterien begründet, die sich aus gutem Bildmaterial erschließen. Es bedarf eines gut trainierten und dermatologisch geschärften Blicks um die Diagnose mit ausreichender Sicherheit stellen zu können.
Die unterschiedlichen Inzidenzen in den Altersgruppen resultieren aus der frühen Erstmanifestation der linearen/bandförmigen CS im Kindesalter und der sich deutlich später manifestierenden Plaque- oder Morpheavariante. Zunächst zu den Besonderheiten der linearen/bandförmigen CS:

Lineare/bandförmige zirkumskripte Sklerodermie mit beginnender Atrophie des Schädelknochens (en coup de sabre)

Die linearen/bandförmigen CS sind entweder am Kopf-Halsbereich oder an den Extremitäten (meist untere Extremität) lokalisiert. Sie folgen keinem Mosaikmuster sondern neurogenen, biologischen Strukturen. Komplexe Haut-, Muskel- und Knochenatrophien, im Gesicht evtl. mit Atrophie des Schädelskeletts (z.B. auch der Orbita), an den Extremitäten mit peripheren Skelettdeformitäten, prägen leider das klinische Bild. Unsere dermatologischen Vorfahren, haben die fazialen Formen höchst unsensibel, wenn auch einprägsam, als „en coup des sabre“ oder Säbelhieb-Sklerodermie bezeichnet.
Die Maximalvariante der „lokalisierten linearen Sklerodermie“ im Schädelbereich ist das seltene, Parry-Romberg-Syndrom (Hemiatrophia progressiva faciei).

Parry-Romberg-Syndrom (Hemiatrophia faciei progressiva)

An den Extremitäten kann die zirkumskripte bandförmige Sklerodermie zu fundamentalen und behindernden Wachstumsstörungen (hautübergreifenden Atrophien von Subkutis, Faszien, Skelett) führen. In ihrer (sehr seltenen) Maximalvariante tritt sie als „Pansklerotische mutilierende zirkumskripte Sklerodermie“ auf. Für den betreuenden Arzt wichtig: die zirkumskripten (lokalisierten) bandförmigen Sklerodermien müssen frühzeitig und energisch antifibrotisch/immunsuppressiv behandelt werden!

 

Lineare/bandförmige zirkumskripte Sklerodermien: A: ausgedehnte bandförmige CS bisher ohne wesentliche Skelettatrophie; B: mit erheblicher Atrophie der Extremität; C:. Ausgedehnte „pansklerotische“ CS mit Gelenkknotrkturen; D: Lineare/bandförmige CS, hier im späten Jungendalter.

Das Parry-Romberg-Syndrom (PRS) ist die Maximalvariante der linear/bandförmigen zirkumskripten Sklerodermie im Gesichtsbereich! Durch die bisher bekannten Überlegungen zur Ätiopathogenese des PRS-Syndroms lassen sich einige Rückschlüsse auf diese Varianten ziehen. Benannt ist das PRS nach den beiden Erstbeschreibern, dem britischen Allgemeinarzt Caleb Hillier Parry und dem deutschen Neurologen Moritz Heinrich Romberg. Das PRS-Syndrom manifestiert sich bereits in den ersten beiden Lebensjahrzehnten (Mendonca J et al. 2005). So liegt das  Durchschnittsalter bei Diagnosestellung bei 13,2 Jahren. Zugrunde liegt eine idiopathische, progrediente, chronisch-schleichende Inflammation, die zu einer läsionalen Atrophie topographisch zusammenhängender Strukturen von Haut, Subkutis, Muskeln, knöcherner und knorpeliger Strukturen führt. In der Regel sind ein oder mehrere Dermatome im Bereich des Nervus trigeminus betroffen. Bei etwa 1/3 der Fälle sind die Augen involviert (Ahmed S et al. 2020). Ein  progressiver Enophthalmus ist eine Folge der Atrophie des retrobulbären Fettgewebes und der skelettalen Orbita. Nachweislich ist eine verminderte Hornhautsensibilität. Morphologisches Korrelat sind reduzierte stromale Nervenfasern, stromales Ödem, bandförmige Keratopathien und mehlartige Ablagerungen im  Hornhautstroma (Moloney G et al. 2014). Neurologische Symptome (fokale oder generalisierte Krampfanfälle) treten in 15 bis 20 % der Fälle auf (Stone J 2003). Die Krankheit zeigt ohne Behandlung einen kontinuierlich progressiven Verlauf, gefolgt von einem "Burn-out" innerhalb von 2 bis 20 Jahren und einer spontaner Remission (Duymaz A et al. 2009). Resultierend ist eine Defektheilung mit weitreichenden kosmetischen und funktionellen Störungen.

Parry-Romberg-Syndrom. Entwicklung der schweren Atrophien des Gesichtsskeletts innerhalb von 4 Jahren. Inlet: 11 Jahre zuvor. Keine Zeichen der Erkrankung.

Zur Ätiopathogenese dieser linear/bandförmigen zirkumskripten Sklerodermie-Variante.  Es existieren mehre Theorien:

Die These der "Trophoneurose" dürfte der tatsächlichen Ätiopathogenese am nächsten kommen. Sie bezieht sich auf eine erworbene Funktionsstörung der trophischen Fasern des N.Trigeminus evtl. auch anderer Hirnnerven. Klagen über chronische Gesichtsschmerzen und Trigeminusneuralgie unterstützen diese Theorie ebenso, wie die nachweisliche Verringerung der Hornhautnervenendigungen, die vom ophthalmischen Teil des Trigeminusnervs versorgt werden (Bucher F et al. 2015).

Immunologische These: Diese These besagt, dass es sich beim PRS um eine Autoimmunerkrankung handelt (Duymaz A et al. 2009). In seltenen Fällen wurden Assoziationen mit anderen Autoimmunerkrankungen wie SLE, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen, Spondylitis ankylosans, Vitiligo und Schilddrüsenerkrankungen festgestellt. Auch das Vorhandensein von antinukleären Antikörpern ist bekannt (Garcia-de la Torre I et al. 1995; Gonul M et al. 2005). Sklerodermie-typische Antikörper (z.B. SCl70-Antikörper) fehlen jedoch.

Neurovaskulitis-Theorie: Die Histopathologie der lokalisierten zerebralen Läsionen bei PRS zeigt eine lymphozytäre Vaskulitis. Eine interstitielle Neurovaskulitis mit Beteiligung der großen Gefäße erklärt Aneurysmen und andere zerebrovaskuläre Fehlbildungen, die bei PRS-Fällen auftreten können (Kuechler D et al. 2011). 

Sympathische Dysfunktion: Eine Entzündung oder Funktionsstörung des oberen zervikalen Sympathikus kann zu ipsilateraler Gesichtsatrophie, Enophthalmus und Knochenatrophie führen- ähnlich wie beim PRS. Bemerkenswert sind Beobachtungen, dass die ipsilaterale Sympathektomie beim PRS zu einem Stillstand des Krankheitsverlaufs führte (Cory RC et al. 1997; El-Kehdy J et al. 2021).

Traumata: Online-Umfragen bei PRS-Patienten haben einen nicht gesicherten Zusammenhang zwischen Kopfverletzungen in der frühen Kindheit und dem Auftreten der Symptome ergeben (Stone J 2003). Diese These erscheint im Hinblick auf die Häufigkeit banaler Traumata im Kopfbereich gerade in der frühen Kindheit, eher unwahrscheinlich.

Infektiöse Ursachen: Vorangegangene Infektionen mit dem Varizella-Zoster-Virus, dem Herpes-simplex-Virus und Borrelia burgorferi wurden als Risikofaktoren beschrieben (Sahin MT et al. 2004).

 
Plaque- oder Morphea Typ: Im Kindesalter deutlich seltener als der lineare/bandförmige Typ anzutreffen ist der Plaque- oder Morphea Typ. Er ist schwerpunktmäßig am Rumpf und den Extremitäten lokalisiert. Meist ist das läsionale Muster der Sklerodermieplaques zufällig. Es finden sich jedoch auch kutane Mosaike sowie segmentale Anordnungen (s.Abbn.).
Die nachfolgenden Abbildungen zeigen die unterschiedlichen Morphea-Typen, so auch  kutane Schachbrettmuster-bzw. phylloide Mosaike. Letzteren liegen somatische Mutationen zugrunde (Gen/Gene bisher unbekannt), die für diese lokalisierten inflammatorischen Sklerosen verantwortlich zeichnen. Bei den segmentalen Varianten sind trophoneurotische Prägungen anzunehmen.

Plaque-oder Morphea-Typ der CS. A:willkürliche Verteilung; B: kutanes Mosaik (Blattmuster); C: segmentales Muster; D: kutanes Mosaik (Schachbrettmuster)

Zum Schluss dieses Newsletters möchte ich einige Besonderheiten zur Therapie der linearen/bandförmigen zirkumskripten Sklerodermie ausführen: Diese ist grundsätzlich aktiv behandlungsbedürftig. Ziel ist eine Unterbrechung des aktiven, inflammatorischen Krankheitsprozesses. Standard ist die systemische antifibrotische/immunsuppressive Behandlung:

Methotrexat (MTX) ist  der bevorzugte Wirkstoff. Die Dosis beträgt 0,3 bis 1 Milligramm/Kilogramm/Woche (mg/kg/Woche). MTX wird in oraler oder parenteraler Form verabreicht. Die Therapie wird über 12 bis 24 Monate fortgesetzt.

Kortikosteroide: MTX wird mit oralem Prednisolon oder intravenösem Methylprednisolon (IVMP) kombiniert. Zwei Monate lang wird orales Prednisolon in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag verabreicht, danach wird die Dosis im dritten Monat reduziert. Alternativ: Prednisolon kann auch als Pulstherapie in einer Dosis von 1000 mg/Tag an drei Tagen pro Monat über sechs Monate verabreicht werden.

Altetrnativ: bei resistenten Fällen können Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Hydroxychloroquin und Cyclosporin eingesetzt werden

In größeren Langzeitstudien (Fadanelli G et al.2021) fanden sich unter derartigen Therapieregimes nach 2-5 Jahren komplette Remissionen (Defektheilungen) bei 18,2 % der Patienten, nach 10 Jahren bei 80,0 % der Patienten und nach >10 Jahren bei 87,5 % der Patienten. 
Eine kosmetische Rehabilitation sollte versucht werden, wenn die Progression der Krankheit mindestens ein bis zwei Jahre zum Stillstand gekommen ist (Schultz KP et al. 2019).

Opthalmologische Korrekturen:

Enophthalmus: Die intraorbitale Injektion von Füllstoffen wie Silikongel, Hyaluronatderivaten oder Eigenfetttransplantaten mit aus Fettgewebe gewonnenen Stammzellen führt zu guten kosmetischen Ergebnissen. 

Lagophthalmus: Anhaltender Lagophthalmus erfordert eine chirurgische Korrektur mit permanenter lateraler Tarsorrhaphie.

Gesichtskorrekturen:

Synthetische Gewebefüller: Minimalinvasive Methode zur Korrektur von Gesichtsasymmetrien. Die am häufigsten verwendeten Filler sind Silikongel, Polyethylen, Hydroxyapatit und Poly-L-Lactat (Ortega VG et al. 2015), die bei leichten bis mittelschweren Erkrankungen hervorragende Ergebnisse erzielen.

Autologe Fetttransplantation: Die Coleman-Technik führt in den meisten Fällen zu akzeptablen kosmetischen Ergebnissen (Coleman SR et al. 2015).

Skelettrekonstruktion: Knochenpastenkranioplastik, Knochenimplantate, Knochen-/Knorpeltransplantate und orthognatische Chirurgie haben je nach operativem Können unterschiedliche Erfolgsquoten. Sie sollten jedoch nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

Meine lieben Kolleginnen und Kollegen, 
meine Ausführungen belegen unzweifelhaft, dass sich die lokalisierten Sklerodermien im Kindes- wie auch im Erwachsenenalter, aus einem heterogenen Topf inflammatorischer, entweder sklerosierender oder atrophisierender, chronischer Erkrankungen zusammensetzen. Unterschiedliche Etagen des Organismus wie Haut, Subkutis, Faszien und/oder Skelett sind betroffen und prägen das klinische Bild entscheidend.
Aus medizinsicher Sicht, auch im Hinblick auf die Therapien, ist eine präzise klinische Zuordnung dieser unterschiedlichen Varianten notwendig. Letztlich bedarf die Diagnose "zirkumskripte Sklerodermie" keiner speziellen Labordiagnostik. Sie bedarf auch keiner Biopsien oder sonstiger Untersuchungsmethoden. Sie beruht ausschließlich auf einer präzisen morphologischen Beurteilung. Bei aller interdisziplinären Hochachtung, die uns Dermatologen von jeher auszeichnet ist hervorzuheben, dass die makromorphologische Bewertung der Haut, mit all ihren Finessen, ureigenes, ständig trainiertes Terrain der Dermatologie ist. Insofern gehört unter jede Sklerodermie-Diagnose ein erkennbarer dermatologischer Stempel. Mit dieser dermatologischen Botschaft verabschiede ich mich in die neue Woche,
Ihr Peter Altmeyer
 

Die hier angeführten Literaturzitate sind in Altmeyer`s Enzyklopädie Medizin unter dem Stichwort “Parry-Romberg-Syndrom” gelistet.